de intensivist

Samenvatting

GnRH-agonist geïnduceerde hypofyse apoplexie is zeldzaam, maar potentieel  levensbedreigend. De  casus beschrijft een 72-jarige man, die werd opgenomen op de intensive care vanwege refractaire shock gecombineerd met neurologische symptomatologie na een eerste behandeling met leuprolide voor prostaatkanker. Na toediening van corticosteroïden normaliseerde de bloeddruk. MRI-hersenen toont een hypofyseadenoom met tekenen van recente bloeding. Deze bevindingen in combinatie met partieel hypopituïtarisme leverde de diagnose hypofyse apoplexie. Er werd gestart met hormonale substitutietherapie, waarna symptomen van patiënt geleidelijk verbeterden.

Introductie

Hypofyse apoplexie (HA) is een aandoening die wordt veroorzaakt door een acute bloeding en/of ischemie van de hypofyse. HA is vrij zeldzaam met een geschatte prevalentie van 6,2 casus per 100.000 personen.[1] De prevalentie (81,6 casus per 100.000 personen) ligt hoger bij patiënten met een hypofyse adenoom.[2,3] De meest voorkomende neurologische symptomen bij HA zijn per acuut ontstane hoofdpijn, visusstoornissen (bitemporale hemianopsie), oogspierverlamming (ptosis, verminderde oogbolmotoriek, mydriasis), misselijkheid/braken, verminderd bewustzijn en koorts.[2,4] HA is een potentieel levensgevaarlijke aandoening, waarbij in tweederde van de patiënten sprake is van acute secundaire bijnierschorsinsufficiëntie met refractaire shock.[5,6]

Predisponerende factoren voor HA zijn (cerebrale) angiografie, recente operatie (met name cardiothoracaal en orthopedisch), trauma capitis, dynamische diagnostische testen (zoals insuline, TRH, GnRH of GHRH testen), anticoagulantia gebruik en systemische GnRH-agonist therapie.[4]

In de fysiologische situatie produceert de hypothalamus GnRH. De pulsatiele secretie hiervan stimuleert de voorste hypofysekwab tot secretie van luteïniserend hormoon (LH) en follikel- stimulerend hormoon (FSH).[7] Deze hormonen stimuleren de productie van androgenen, voornamelijk door de Leydig cellen in de testikels. GnRH- agonisten stimuleren de hypofyse tot productie van LH en FSH. Bij aanhoudend niet-pulsatiel gebruik treedt echter suppressie op door uitputting en ongevoelig worden van de gonadotrope hypofysecellen. Hierdoor daalt de testosteronspiegel bij de man na twee tot vijf weken tot castratieniveau.

GnRH-agonisten worden veel gebruikt voor de behandeling van prostaatcarcinoom.[8]  In totaal zijn dertig patiënten met HA na GnRH-agonist therapie beschreven.[8,9,10,11]

Casusbeschrijving

Een 72-jarige man, recent gediagnosticeerd met een irresectabel prostaatcarcinoom (Gleason 3+4) werd gezien op de spoedeisende hulp met acuut ontstane hoofdpijn, misselijkheid, braken en duizeligheid. Deze symptomen begonnen dertig minuten na zijn eerste subcutane injectie met leuprolide (GnRH agonist). Zijn medische voorgeschiedenis vermeldt diabetes mellitus type 2, hypertensie en CVA. Lichamelijk- en laboratoriumonderzoek waren niet afwijkend. Patiënt werd ter observatie opgenomen, waarbij controles van zijn vitale parameters niet afwijkend waren. Patiënt kon de volgende dag met ontslag, maar kwam een dag later terug met progressieve somnolentie. Behoudens hypotensie (RR 75/40 mm Hg) en verwardheid werden bij lichamelijk en neurologisch onderzoek geen nieuwe bevindingen geconstateerd. Bloedonderzoek toonde verhoogde ontstekingswaarden. Er werd gestart met vochtsuppletie en antibiotica, waarna patiënt werd opgenomen met als werkdiagnose sepsis zonder duidelijk focus. Ondanks adequate resuscitatie bleef patiënt hypotensief (RR 64/47 mm Hg) en werd hij opgenomen op de intensive care (IC) voor verdere stabilisatie. Bij opname werd een CT-scan hersenen, thorax en abdomen gemaakt, waarop geen afwijkingen werden gezien. Om meningitis uit te sluiten werd een lumbaalpunctie verricht, waarbij het leukocytengetal en eiwitgehalte verhoogd waren in de liquor. Zekerheidshalve werd de antibiotica aangepast en aciclovir toegevoegd om een mogelijk bacteriële dan wel virale meningitis te behandelen. Initieel stabiliseerde de klinische conditie van patiënt met deze behandeling, maar enkele dagen later ging patiënt neurologisch achteruit. Het bewustzijn was verminderd (E2M5V2) met daarbij dysdiadochokinese (het onvermogen tot het maken van snelle, tegengestelde bewegingen), choreatische bewegingen en anisocorie. Door zijn verlaagde bewustzijn werd patiënt respiratoir insufficiënt en was intubatie noodzakelijk. Direct na intubatie werd patiënt ernstig hypotensief (61/39 mm Hg), wat pas herstelde na intraveneuze toediening van hydrocortison (100 mg bolus, gevolgd door 200 mg continu per pomp). Op dit moment was er nog steeds geen duidelijke medische verklaring voor de klinische achteruitgang van patiënt. Alle microbiologische kweken bleven negatief. Vanwege de afwijkende neurologie werd een MRI hersenen gemaakt, waarop een hypofyseadenoom werd gezien met tekenen van recente bloeding (figuur 1). Gezien deze bevinding werd aanvullend laboratoriumonderzoek ingezet (tabel 1). Het serum TSH was verlaagd met normaal FT4, serum FSH en LH waren normaal, serum IgF-1 en ACTH waren eveneens normaal, het serum testosteron en cortisol waren verlaagd. Een prolactinoom kon worden uitgesloten bij een laag serum prolactine. Gedurende opname waren er geen tekenen van polyurie.

Op basis van zijn neurologische symptomen, refractoire shock en de bevindingen op MRI werd de diagnose hypofyse apoplexie gesteld met tekenen van uitval van de hypofyse-bijnier-as, schildklier-as en gonade-as. De dagen erna verbeterde de klinische en neurologische situatie van patiënt. De hydrocortison werd afgebouwd (10-5-5 mg oraal per dag) en thyroxine suppletie werd gestart (50 mcg per dag). Patiënt werd overgeplaatst naar de verpleegafdeling en ging enkele dagen later met ontslag naar een revalidatiecentrum. Twee maanden na IC-opname werd patiënt poliklinisch teruggezien. Patiënt was nagenoeg volledig hersteld, inmiddels weer thuiswonend en had slechts last van milde duizeligheid. De dosering thyroxine en hydrocortison waren onveranderd. Poliklinisch laboratoriumuitslagen staan vermeld in tabel 1.

Bespreking

HA na behandeling met leuprolide is een zeldzame, maar potentieel levensbedreigende complicatie indien niet tijdig gediagnosticeerd en behandeld. Clinici moeten rekening houden met HA als er neurologische symptomen optreden na toediening van een GnRH-agonist. Laboratoriumonderzoek, MRI of hypofyse-gerichte CT-scan kunnen gebruikt worden om de diagnose HA te stellen. De meeste patiënten met HA ontwikkelen een acuut hypocortisolisme door een tekort aan adrenocorticotropine hormoon (ACTH), wat leidt tot refractaire shock.

Er is geen verschil in (neurologische) uitkomst tussen neurochirurgisch en conservatief behandelde patiënten.[5] Zodoende wordt neurochirurgisch ingrijpen alleen nog geadviseerd bij ernstige neuro-oftalmische klachten of wanneer het bewustzijnsniveau niet verbeterd ondanks adequate behandeling met corticosteroïden.[6]

De pathofysiologie van HA is niet geheel duidelijk. Een mogelijk hypothese is dat de bloeding in de hypofyse het gevolg is van necrose, veroorzaakt door ischemie bij een disbalans tussen vraag en aanbod van zuurstof. Aan deze disbalans liggen mogelijk verschillende mechanismen ten grondslag. Ten eerste hebben hypofyse-adenomen verminderde angiogenese ten opzichte van normaal hypofyseweefsel.[4] Dit leidt tot een verminderde bloedtoevoer naar het adenoom.[12] Ten tweede hebben de capillairen van een hypofyse-adenoom een abnormale anatomie, waardoor de diffusiecapaciteit voor zuurstof verminderd is ten opzichte van normaal hypofyseweefsel.[12] Ten derde hebben hypofysetumoren een hogere energiebehoefte, waardoor de bloedtoevoer bij grotere tumoren tekort kan schieten.[4] Ten vierde kan de groeiende tumormassa resulteren in compressie van hypofysaire vaten vanwege de beperkte ruimte in de sella turcica, waardoor de bloedtoevoer wordt verminderd.[13] Tot slot, en dit wordt verondersteld het mechanisme te zijn bij GnRH-agonist therapie, leidt het stimuleren van de hypofyse tot een plotseling hogere metabolische activiteit van de klier. Met name bij toediening als bolus. Hierdoor ontstaat een disbalans tussen vraag en aanbod van zuurstof. Ischemie, necrose en de daaropvolgende bloeding van het adenoom leidt tot een verhoogde druk in de sella turcica resulterend in verdere compressie van de hypofysaire vatenleidend tot infarcering van de hypofyse met hypopituitarisme  tot gevolg.[4]

Retrospectief waren de klassieke symptomen van HA bij bovengenoemde patiënt al bij de eerste presentatie aanwezig. De correcte interpretatie van deze symptomatologie bleek uitdagend voor alle betrokken clinici. Bij de tweede presentatie, drie dagen na injectie met leuprolide, had patiënt symptomen passend bij hypocortisolisme. Ook op dit moment stond HA niet in de differentiële diagnose. Pas na het pragmatisch toedienen van corticosteroïden bij refractaire shock stabiliseerde de patiënt en werd aan HA gedacht. De vertraagde diagnosestelling van HA heeft in dit geval geleid tot een late toediening van corticosteroïden. Eerdere toediening had de noodzaak tot intubatie mogelijk kunnen voorkomen. Daarom is het voor alle clinici, met name voor hen die GnRH-agonisten voorschrijven, belangrijk om de symptomen van HA te herkennen en hierdoor tijdig te kunnen starten met hormonale substitutie therapie.

Conclusie

Nieuwe, acuut ontstane neurologische symptomen na een injectie met GnRH-agonist zoals leuprolide kan het gevolg zijn van GnRH-agonist geassocieerde hypofyse apoplexie. Een snelle diagnose van deze zeldzame complicatie kan een uitdaging zijn, maar vroege herkenning en tijdig starten van de juiste behandeling kan levensreddend zijn.

Dank aan

De auteurs willen dr. Lievay van Dam, interventie-radioloog in het Maasstad Ziekenhuis, bedanken voor zijn hulp en uitleg over de MRI-beelden van figuur 1.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.