de intensivist

De afgelopen jaren hebben wij op de IC, conform de richtlijn antitrombotisch beleid,[1] regelmatig anti-Xa metingen laten verrichten bij patiënten met nierinsufficiëntie die werden behandeld met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) in therapeutische dosering. Het viel ons op dat de anti-Xa activiteit vaak (te) laag was. Graag bespreken wij aan de hand van een casus vijf visitevragen over anti-Xa bepalingen bij IC-patiënten die worden behandeld met LMWH’s in therapeutische dosering.

Casus

Een patiënt wordt opgenomen met septische shock en behandeld met vulling, vasopressie, inotropie en CVVH. Daarnaast heeft hij een indicatie voor therapeutisch LMWH vanwege atriumfibrilleren.

Visitevraag 1: Wat zijn LMWH’s en hoe werken ze?

Laagmoleculairgewicht heparine (LMWH, in het Engels ‘low molecular weight heparin’) is een klasse anticoagulantia, afgeleid van heparine, maar met kleinere molecuulgrootte. Voorbeelden van veelgebruikte LMWH’s zijn nadroparine (Fraxiparine), dalteparine (Fragmin), enoxaparine (Clexane) en tinzaparine (Innohep), waarbij tinzaparine altijd 1x per dag wordt gegeven en voor de andere LMWH’s zowel 1x daagse als 2x daagse doseerregimes bestaan. LMWH’s zijn korte suikerketens met een molecuulmassa van 3.5-6.5 kDa. Deze kleinere, hydrofiele moleculen zijn makkelijker toe te dienen, worden beter geabsorbeerd en hebben een langere halfwaardetijd dan ongefractioneerde heparine (UFH). Daarnaast hebben ze een beperkte eiwitbinding en een hoge en voorspelbare biologische beschikbaarheid van gemiddeld meer dan 90%. Door al deze factoren zijn LMWH’s gebruiksvriendelijker dan ongefractioneerde heparine.

LMWH’s zorgen voor indirecte remming van de bloedstolling door binding aan antitrombine, waardoor de activiteit van het lichaamseigen antitrombine wordt versterkt. Hierdoor worden de geactiveerde stollingsfactoren Xa en in mindere mate IIa sneller geneutraliseerd en wordt uiteindelijk de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd.[2] LMWH’s hebben een selectievere werking op factor Xa dan UFH.

LMWH’s worden grotendeels renaal geklaard, waarbij de renale klaring voor het relatief kleinere nadroparine groter is dan voor de LMWH’s met een relatief hoger moleculair gewicht (zoals tinzaparine en dalteparine). De halfwaardetijd is 1-6 uur, maar kan bij ernstige nierinsufficiëntie aanzienlijk toenemen. Een steady state wordt bereikt na vijfmaal de (actuele) halfwaardetijd.[3]

Visitevraag 2: Wanneer is er dosisaanpassing van LMWH’s nodig?

LMWH’s worden standaard gedoseerd op basis van lichaamsgewicht. De richtlijn antitrombotisch beleid[1] adviseert om bij de dosering van LMWH’s (m.u.v. tinzaparine) rekening te houden met zowel het lichaamsgewicht als de nierfunctie. Bij nierinsufficiëntie wordt geadviseerd om na een volledige 100% oplaaddosis de vervolgdosis te verlagen (resp. dosisreductie van 25% bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (eGFR 30-60 ml/min) en 50% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR < 30 ml/min)). Voor patiënten die nierfunctievervangende therapie ondergaan wordt geen specifiek advies gegeven. Bij nierfunctiestoornissen kan hiernaast een anti-Xa bepaling worden overwogen indien de behandeling naar verwachting langer dan 3 dagen gaat duren, om zowel subtherapeutische doseringen na dosisverlaging als door accumulatie veroorzaakte supratherapeutische doseringen te voorkomen.

De richtlijn adviseert om ook een anti-Xa bepaling te overwegen bij extreem overgewicht (BMI >50 kg/m²), zwangerschap, neonaten en kinderen, trombose tijdens therapie of reden tot couperen van antistollingstherapie, zoals bij een ernstige bloeding of een noodzaak tot een acute interventie/chirurgische ingreep.

Visitevraag 3: Hoe werkt de anti-Xa bepaling?

De anti-Xa bepaling is een laboratoriumtest die wordt gebruikt om de mate van remming van factor Xa door LMWH’s (en daarmee het anticoagulerende effect) te meten, uitgedrukt in internationale eenheden per milliliter (IU/ml). Conform de richtlijn Antitrombotisch beleid wordt er bij eenmaal daagse therapeutische dosering van LMWH gestreefd naar een top-anti-Xa van 1,0-2,0 IU/ml en een top-anti-Xa van 0,6 tot 1,0 IU/ml bij een tweemaaldaagse dosering. Internationaal bestaan verschillende testtechnieken, waarbij in Nederland doorgaans de functionele chromogene test wordt gebruikt. Ook binnen deze chromogene anti-Xa bepaling zijn er verschillen, onder andere in de testsamenstelling en -methode, de kalibratoren en de analyseapparatuur. Een belangrijk verschil is dat sommige laboratoria standaard antitrombine toevoegen. Omdat de analyse afhankelijk is van antitrombine (figuur 1), is de exact gemeten hoeveelheid LMWH in het lichaam accurater als antitrombine wordt gesuppleerd. Een nadeel van het toevoegen van antitrombine is dat er bij een antitrombine-deficiënte patiënt wel voldoende hoge anti-Xa activiteit wordt gemeten, maar dat deze patiënt klinisch toch onderbehandeld wordt.

Ook bij het gebruik van ongefractioneerde heparine kan de anti-Xa bepaling van nut zijn. De richtlijn antitrombotisch beleid[1] adviseert echter nog steeds de APTT. In vergelijking met de APTT blijkt dat door anti-Xa bepalingen sneller de therapeutische waarde wordt bereikt met minder testen en minder dosisaanpassingen.[4] Er is echter geen consensus voor een duidelijke voorkeur voor één van beide strategieën.[5]

Visitevraag 4: Wat is de rol van anti-Xa bepalingen op de IC en wat zijn de valkuilen voor IC-patiënten?

Het resultaat van de anti-Xa bepaling is allereerst afhankelijk van het afnamemoment, de afnamecondities en afnametechniek. Er moet sprake zijn van een constante (steady state) spiegel, die bij stabiele nierfunctie na ongeveer 3 dagen behandeling wordt bereikt. Bovendien is het belangrijk om een piekspiegel te meten, die 4 uur (range: 3-5 uur) na toediening wordt bereikt. Het versturen van het monster via buizenpost lijkt geen invloed te hebben op de gemeten anti-Xa activiteit.[7]

Voor IC-patiënten zijn er diverse redenen waarom een anti-Xa bepaling afwijkend uit kan vallen. In tabel 1 worden frequent voorkomende oorzaken van (evt. vals) verlaagde en (evt. vals) verhoogde uitslagen van anti-Xa bepalingen bij IC-patiënten weergegeven. Zie voor een volledig overzicht van factoren die van invloed kunnen zijn op de anti-Xa bepaling de recent verschenen Handreiking Anti-Xa bepaling van de Vereniging Hematologische Laboratoria.[8]

Visitevraag 5: Wanneer bepaal je op de IC een anti-Xa en hoe ga je om met een afwijkende uitslag?

De voorspellende waarde van de anti-Xa bepaling voor bloedingen of trombose blijkt in de praktijk zeer beperkt en is in prospectief onderzoek ook nooit aangetoond. Uitslagen van anti-Xa bepalingen moeten daarom ook niet worden geïnterpreteerd zoals een internationaal genormaliseerde ratio (INR) bij coumarinegebruik.

De richtlijn[1] is met name gebaseerd op farmacologische kennis, enkele observationele studies en common sense. Er zijn geen goede studies beschikbaar over klinische uitkomsten bij aanpassing van de LMWH-dosering bij IC-patiënten op basis van anti-Xa bepalingen. Om deze reden is het onzeker of het verhogen van doseringen in geval van lage uitslagen van anti-Xa bepalingen, zoals bijvoorbeeld vaak bij aan de nierfunctie aangepaste doseringen wordt gezien, nodig is. Wij zouden daarom willen adviseren om, anders dan in de richtlijn wordt geadviseerd, de anti-Xa-activiteit bepaling zeer beperkt, en alleen bij grote twijfel over onder-of overdosering, in te zetten, bijvoorbeeld bij bloedingen of trombose tijdens LMWH-behandeling.

De anti-Xa activiteit valt vaak laag uit bij IC-patiënten, mogelijk ten gevolge van antitrombinedeficiëntie bij patiënten in de acute inflammatoire fase. Het is onzeker of dosisverhoging in deze gevallen geïndiceerd is. In geval van (een hoog risico op) trombotische complicaties valt te overwegen de LMWH-dosering te verhogen in geval van een te lage anti-Xa-activiteit, maar in ieder geval niet hoger dan de standaarddosering op basis van het gewicht te doseren. Anderzijds is het advies om bij een te hoge anti-Xa-activiteit de dosis te verlagen, mits de spiegel juist en op het goede moment is afgenomen. Een herhaling van de test na enkele dagen is te overwegen.

 

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.