Case Report
Bacillus Calmette Guérin infectie op de Intensive care: een uitdaging die aandacht verdient
Inhoud:

    Auteur(s):

    Felix Nieuwenhuizen1, Cedric Lau2, Jacobien Veenemans3, Lucy Pellikaan4, Stefaan Hendriks1

    1Intensive care, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

    2Apotheek, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

    3Medische microbiologie, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

    4Urologie, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

    Correspondentie:

    f. nieuwenhuizen - f.a.nieuwenhuizen@asz.nl
    Case Report

    Bacillus Calmette Guérin infectie op de Intensive care: een uitdaging die aandacht verdient

    Samenvatting

    Recent zijn in het Albert Schweitzer Ziekenhuis in korte tijd twee patiënten met ernstige BCG-sepsis opgenomen op de intensive care. In dit case-report wordt het beloop van één van deze patiënten uitgelicht.

    Inleiding

    Intravesicale spoelingen met een verzwakte vorm van Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) zijn een van de belangrijkste behandelingen voor niet-invasief blaascarcinoom. Deze therapie werkt o.a. door een lokale immuunreactie te veroorzaken, die zorgt voor afbraak van tumorcellen. In ons ziekenhuis wordt gebruikgemaakt van RIVM BCG-stammen van de leverancier Medac, waarbij elke flacon 2 x 108 tot 3 x 109 levende mycobacteriën bevat.[1-3] Frequent voorkomende bijwerkingen na een blaasspoeling zijn cystitis en irritatieve mictieklachten. Ernstige bijwerkingen komen in minder dan 5% van de behandelde patiënten voor, <1% van de behandelde patiënten ontwikkelt een BCG-sepsis.[1-6] Alle bijwerkingen kunnen tot maanden na de blaasspoelingen optreden.

    Casus

    Een 78-jarige man presenteert zich op de SEH vanwege algehele malaise en benauwdheid. De patiënt is onder andere bekend met een blaascarcinoma in situ, waarvoor hij een dag eerder zijn elfde BCG-spoeling heeft ondergaan, die initieel ongecompliceerd verliep. Er zijn geen andere immuuncompromitterende risicofactoren bekend.

    Patiënt maakt een zieke indruk,is tachypnoeïsch (40 ademhalingen/minuut) en heeft een saturatie van 98% met15l O2 via non-rebreathing masker. Tevens is sprake van hypotensie (90/51 mmHg), tachycardie (100 slagen/minuut) en een temperatuur van 37,8 ⁰C. Aanvullend onderzoek toont een metabole acidose, verhoogde infectieparameters en een acute nierinsufficiëntie (tabel 1). Op de CT-thorax/abdomen zijn consolidatieve infectieuze afwijkingen te zien in de beide longen, rechts meer dan links, niet suspect als focus voor sepsis. Bij revisie van deze CT-scan door de longarts op dag 15 worden bilaterale nodulaire afwijkingen met perilymfogeen verspreidingspatroon gezien, hetgeen suspect was voor een pneumonitis ten gevolge van een BCG-infectie. Daarnaast is er sprake van een verdikking van de blaaswand en vetinduratie rondom de blaas, passend bij recente blaasspoeling. Aanvullend worden verschillende kweken afgenomen.

    Tabel 1: Laboratoriumwaardes bij binnenkomst op SEH (opnamedag 1)

    De patiënt wordt opgenomen op de intensive care (IC) met verdenking op uroseptische shock. Verder staan in de differentiaaldiagnose BCG-sepsis en een community-acquired pneumonia. Er wordt gestart met vloeistofresuscitatie en vasopressie (figuur 1). Na afname van meerdere kweken (o.a. urine, bloed en sputum), wordt gestart met ceftriaxon als empirische behandeling voor de urosepsis. Daarnaast wordt in overleg met de uroloog en medisch microbioloog gezien de mogelijke verdenking op BCG-sepsis gestart met hooggedoseerd ciprofloxacine en corticosteroïden conform de Europese Urologische Richtlijn.[3]

    Figuur 1 Tijdslijn van events, toegediende medicatie en afgenomen Mycobacterium tuberculosis complex kweken.
    BCG = Bacillus Calmette-Guérin; MTC = Mycobacterium tuberculosis complex; U-P: Urine PCR; BAL = broncho-alveolaire lavage; S-K = Sputum Kweek; P-P = pleurvocht PCR; CVVHD = continu venoveneuze hemodialyse; IHD = intermitterende hemodialyse. Nummering van de kweken correspondeert met de nummering van de uitslagen. + : positieve kweekuitslag; -: negatieve kweekuitslag.

    Tijdens opnamedag één gaat de patiënt zodanig respiratoir achteruit dat intubatie noodzakelijk is. Vanwege verslechterende nierfunctie en hyperkaliëmie wordt ook gestart met intermitterende hemodialyse (IHD).

    In de dagen hierna verbetert de klinische conditie van de patiënt. Derhalve wordt in het multidisciplinair overleg besloten het antibiotische beleid te continueren voor ten minste veertien dagen. De eerder afgenomen kweken blijven negatief.

    Op opnamedag tien wordt besloten om de ceftriaxon te staken en antibiotisch uit te behandelen met ciprofloxacine. De volgende dag ontwikkelt de patiënt echter opnieuw koorts, verslechtert hij respiratoir, en stijgen de infectieparameters (figuur 1). Er wordt een broncho-alveolaire lavage (BAL) verricht, waarvan de banale kweek negatief blijft. Ook de PCR voor Mycobacterium tuberculosis complex (inclusief M. bovis BCG) is negatief. Op een tussentijdse CT thorax/abdomen is er sprake van toegenomen pleuravocht beiderzijds, waarbij tevens links een evident toegenomen infiltratieve afwijking wordt gezien. Op opnamedag 15 wordt een pleurapunctie verricht en in overleg met het Radboudumc Expertisecentrum voor Tuberculose (TBC) en Niet-Tuberculeuze Mycobacteriën (NTM) wordt besloten om, gezien het klinisch beloop en de uitslagen van de beeldvorming, de ciprofloxacine te vervangen door drie tuberculostatica (rifampicine, ethambutol en isoniazide, later: triple therapie). Aanvankelijk dalen de infectieparameters goed, maar na vier dagen stagneert deze daling (figuur 1).

    Op opnamedag 31 is er opnieuw sprake van stijgende infectieparameters en piekende koorts tot 40 ⁰C zonder duidelijk focus, waarvoor ceftriaxon wordt toegevoegd aan het behandelschema. Er wordt een nieuwe CT-thorax gemaakt waarop afname van de consolidaties en pleuravocht wordt gezien. Wel wordt er een ventrale pneumothorax rechts, met schildikte van 5.9cm, gezien.

    Op opnamedag 33 wordt geen vooruitgang, noch verslechtering, waargenomen. In overleg met de familie wordt besloten om de behandeling te staken. De patiënt is overleden aan de gevolgen van BCG-sepsis. Postmortem werd er geen weefsel verkregen.

    Zes dagen na het overlijden blijkt een sputumkweek welke 39 dagen eerder is afgenomen alsnog positief voor DNA (PCR) Mycobacterium tuberculosis complex, inclusief bovis species, terwijl het auramine preparaat negatief is. De mycobacteriële kweek van de BAL afgenomen op opnamedag tien is negatief gebleven, alsook de kweek van het pleurapunctaat van opnamedag vijftien. De sputumkweek van opnamedag twee is de enige, van alle in totaal 95 ingezette, kweken die positief is gebleken voor Mycobacterium tuberculosis complex.

    Discussie

    In dit case-report beschrijven wij het fatale beloop van een BCG-sepsis. Tijdens de diagnose en behandeling van deze patiënt zijn wij enkele uitdagingen tegengekomen, die wij middels dit case-report willen delen ter attentie en lering.

    Eén van de uitdagingen van een BCG-sepsis is het herkennen van de ziekte. Eerder is beschreven dat patiënten die een BCG-blaasspoeling hebben ondergaan en vervolgens geen klachten hebben, geen verhoogd infectierisico hebben anders dan het infectierisico dat zij reeds lopen bij het inbrengen van een cathéter à demeure.[7] De meest voorkomende bijwerkingen van BCG-blaasspoelingen zijn lokaal. Echter zijn er ook casus beschreven met bijwerkingen buiten de blaas, zoals bronchiolitis[8], systemische artralgieën[5,9] en vasculaire infecties.[7,9,10] Bij onze patiënt werd bij presentatie op de SEH aanvankelijk gedacht aan een urosepsis. Gezien de kliniek werd zekerheidshalve wel gestart met een behandeling gericht op BCG-sepsis.

    Een andere uitdaging is de beperkte voorspellende waarde van de microbiologische diagnostiek bij een BCG-sepsis. Bij recente BCG-blaasspoeling, zoals bij onze patiënt, heeft een PCR-analyse van de urine op Mycobacterium bovis weinig diagnostische waarde omdat het BCG DNA langere tijd in de blaas aantoonbaar blijft. Eerder werd beschreven dat een jaar na de laatste blaasspoeling tot 4,2% van de urine PCR-analyses op BCG DNA positief is.[11] Daarnaast is de Mycobacterium een zeer traag groeiend micro-organisme. Kweken kunnen tot 6 weken na afname alsnog positief worden of soms zelfs helemaal negatief blijven.[8] Ook is de sensitiviteit van een PCR op overige lichaamsmaterialen (pleuravocht, BAL) beperkt. Dit hebben wij ook ervaren bij onze patiënt. Derhalve is het moeilijk om het antibiotisch regime te bepalen aan de hand van microbiologische uitkomsten, zoals dit bij de meeste andere bacteriële infecties wel wordt gedaan. Bij ernstig zieke patiënten is een positieve kweek of PCR op Mycobacterium bovis niet het beste criterium voor het starten van triple therapie of hoog gedoseerde ciprofloxacine, en zou dit eerder overwogen moet worden indien een BCG-sepsis in de differentiaaldiagnose staat.

    Bij sepsis of septische shock na een recente blaasspoeling met BCG dient een BCG-sepsis altijd in de differentiaaldiagnose te staan. Zelfs als er sprake is van een bacteriëmie met een ander micro-organisme, sluit dit een gelijktijdige gedissemineerde BCG-infectie niet uit. Ook dit hebben wij op onze IC ervaren bij een andere patiënt bij wie een positieve bloed- en urinekweek voor Escherichia coli in eerste instantie de aandacht afleidde van een sluimerende BCG-sepsis. Beide patiënten hebben blaasspoelingen met dezelfde BCG-stam gehad. De stammen van beide patiënten zijn ingestuurd naar het RIVM voor nadere typering; daaruit bleek dat deze overeen kwamen met de BCG-stam van de blaasspoelingen en dat er géén mutaties werden gevonden die verklarend zouden kunnen zijn voor een verhoogde virulentie van betreffende stammen. Helaas is ook deze 2e patiënt overleden ten gevolge van een BCG-sepsis, welke pas postmortem op basis van de kweken definitief kon worden vastgesteld.

    Als er een klinische verdenking op BCG-sepsis is, moet behandeling met de juiste antimycobacteriële middelen laagdrempelig worden overwogen. De Europese Urologische Richtlijn geeft geen voorkeur voor triple therapie of hoog gedoseerde chinolonen bij BCG-sepsis.[3] Echter zijn de studies waar de richtlijn zich op baseert voor het advies omtrent het geven van chinolonen met name gericht op profylaxe. Tevens laten steeds meer studies zien dat de systemische bijwerkingen het beste direct bestreden kunnen worden met triple therapie.[12-15] De voorkeur voor triple therapie kan daarom volgens de auteurs verduidelijkt worden in de richtlijn.

    BCG-sepsis heeft een brede klinische presentatie en het kan moeilijk zijn om een BCG-sepsis te diagnosticeren. Bij een klinische verdenking op een ernstige systemische BCG-infectie, adviseren wij laagdrempelig te starten met triple therapie.

    Disclosures

    Alle auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenconflict. Er is geen sponsoring of andere vorm van financiële ondersteuning ontvangen voor het tot stand komen van dit case-report.

    De nabestaande van de patiënt heeft schriftelijke toestemming gegeven voor het publiceren van deze casus.

    Vragen

    Referenties

    1. Kompas F. BCG-vaccin (bij maligne aandoening): Farmacotherapeutisch Kompas; 2024 [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/b/bcg_vaccin__bij_maligne_aandoening_#indicaties.
    2. Geneesmiddeleninformatiebank. Samenvatting van de productkenmerken – BCG-medac: Geneesmiddeleninformatiebank; 2023 [updated 11-12-2023. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h26876_smpc.pdf.
    3. Gontero PC, E.; Dominguez Escrig, J.L.; Liedberg, F.; Mariappan, P. . EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TAT1 and CIS): European Association of Urology; 2023 [updated 01-03-2023. Available from: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Non-muscle-Invasive-Bladder-Cancer-2023_2023-03-10-101110_jued.pdf.
    4. Larsen ES, Nordholm AC, Lillebaek T, Holden IK, Johansen IS. The epidemiology of bacille Calmette-Guerin infections after bladder instillation from 2002 through 2017: a nationwide retrospective cohort study. BJU Int. 2019;124(6):910-6.
    5. Lamm DL. Efficacy and safety of bacille Calmette-Guerin immunotherapy in superficial bladder cancer. Clin Infect Dis. 2000;31 Suppl 3:S86-90.
    6. Lamm DL, van der Meijden PM, Morales A, Brosman SA, Catalona WJ, Herr HW, et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer. J Urol. 1992;147(3):596-600.
    7. Ho KKF, Lal V, Hagley D, Bingley J. Systematic Review of Case Reports of Bacillus Calmette-Guerin Vascular Infections. Ann Vasc Surg. 2022;83:369-77.
    8. Notghi AAA, Hosseini F, Tsogas N. Severe diffuse proliferative bronchiolitis complicating culture-proven disseminated BCG infection after intravesical instillation for bladder cancer. BMJ Case Rep. 2022;15(3).
    9. Cabas P, Rizzo M, Giuffre M, Antonello RM, Trombetta C, Luzzati R, et al. BCG infection (BCGitis) following intravesical instillation for bladder cancer and time interval between treatment and presentation: A systematic review. Urol Oncol. 2021;39(2):85-92.
    10. Takase R, Hagiya H, Fujimori T, Yokoyama Y, Iio K, Honda H, et al. Super acute-onset disseminated BCG infection: A case report. J Infect Chemother. 2023;29(9):919-21.
    11. Boehm BE, Cornell JE, Wang H, Mukherjee N, Oppenheimer JS, Svatek RS. Efficacy of bacillus Calmette-Guerin Strains for Treatment of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Urol. 2017;198(3):503-10.
    12. Complicaties na intravesicale spoeling met Mycobacterium bovis BCG. 2019;163(D3277).
    13. Perez-Jacoiste Asin MA, Fernandez-Ruiz M, Lopez-Medrano F, Lumbreras C, Tejido A, San Juan R, et al. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) infection following intravesical BCG administration as adjunctive therapy for bladder cancer: incidence, risk factors, and outcome in a single-institution series and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2014;93(17):236-54.
    14. Decaestecker K, Oosterlinck W. Managing the adverse events of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. Res Rep Urol. 2015;7:157-63.
    15. Rodriguez F, Palou J, Martinez R, Rodriguez O, Rosales A, Huguet J, Villavicencio H. [Practical guideline for the management of adverse events associated with BCG installations]

    Esquema practico del manejo de los efectos adversos asociados con la instilacion de BCG. Arch Esp Urol. 2008;61(5):591-6.