de intensivist

De Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform trial for Community Acquired Pneumonia (REMAP-CAP) is een internationale adaptieve platformstudie waarin o.a. simvastatine (1 dd 80 mg) werd vergeleken met standaardzorg bij ernstig zieke patiënten met COVID-19, die voor opname geen statine gebruikten. De primaire uitkomst was het aantal ondersteuningsvrije dagen t/m dag 21, waarbij sterfte in het ziekenhuis werd gescoord als -1. Voor de analyse werd een Bayesiaans cumulatief logistisch model gebruikt, met vooraf opgestelde stopcriteria voor effectiviteit (>99% posterieure waarschijnlijkheid dat de odds ratio >1 is), futiliteit (>95% posterieure waarschijnlijkheid dat de odds ratio <1.2 is) en schade (>90% posterieure waarschijnlijkheid dat de odds ratio <1 is). Er werd geen informatieve prior gebruikt.

De inclusieperiode liep van oktober 2020 tot januari 2023 en werd voortijdig afgebroken vanwege een sterke afname van het aantal COVID-19-patiënten. Op dat moment konden data van 2684 patiënten worden geanalyseerd. Het mediane aantal dagen zonder orgaanondersteuning was 11 (interquartile range (IQR) -1 tot 17) in de simvastatinegroep en 7 (IQR -1 tot 16) in de controlegroep. Dit verschil resulteerde in een odds ratio van 1.15 (95% credible interval: 0.98 tot 1.34), corresponderend met 95,9% posterieure waarschijnlijkheid dat simvastatine superieur is. Hoe moeten we dit nu interpreteren?

Platformtrials die van Bayesiaanse statistiek gebruik maken, hebben als voordeel dat meerdere onderzoeksvragen binnen dezelfde trial flexibel geanalyseerd kunnen worden, zonder dat vooraf een sample size moet worden berekend. De inclusie loopt simpelweg totdat een van de stopcriteria bereikt wordt. In dit geval werd de studie noodgedwongen voortijdig gestaakt.

Vanuit Bayesiaans statistisch oogpunt is het voordeel van een posterieure waarschijnlijkheid dat de uitkomstmaat niet zwart-wit is (een p-waarde boven of onder 0.05), maar ook grijs kan zijn. Er ontstaat een meer genuanceerd beeld met een waarschijnlijkheidsverdeling van de verschillende uitkomsten (effectiviteit, futiliteit en schade), in plaats van één binaire hypothesetoets (figuur 1).

Echter, vanuit klinisch oogpunt staat men nu feitelijk voor dezelfde keuze als bij een net niet significant resultaat van een frequentistische trial. Er moet een dichotome keuze worden gemaakt: schrijven we wel of geen simvastatine voor? Hoewel de drempel voor superioriteit niet is bereikt, betekent dat niet dat simvastatine futiel is. Het is zelfs waarschijnlijk dat simvastatine een (klein) voordeel geeft.

Gezien de huidige incidentie van COVID-19 is het onwaarschijnlijk dat er meer bewijs gaat komen voor het gebruik van statines bij ernstig zieke patiënten met COVID-19. Het gebruik van statines in deze patiëntengroep is wat ons betreft zeker verdedigbaar, ondanks het niet behalen van het stopcriterium voor superioriteit. Hierbij zijn het waarschijnlijke voordeel, de lage kosten, het bekende bijwerkingenprofiel en de goede verkrijgbaarheid belangrijke factoren.

Concluderend kunnen we stellen dat Bayesiaanse analyse zich, vanwege zijn flexibiliteit, erg goed leent voor (adaptieve) platformtrials, maar dat niet-conclusieve resultaten nog steeds kunnen voorkomen en dat een klinische weging van de resultaten dan van belang blijft.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

The REMAP-CAP Investigators. Simvastatin in Critically Ill Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2023;389(25):2341-54.