de intensivist

Deel 1
In de PANAMO 3 studie hebben wij behandeling met vilobelimab vergeleken met placebo in geïntubeerde COVID-19-patiënten.[1] Vilobelimab is een specifiek anti-complement 5a (C5a) monoklonaal antilichaam. Het complementsysteem is een belangrijk onderdeel van ons aangeboren immuunsysteem, echter overactivatie van C5a lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van ernstige COVID-19.[2] Vilobelimab onderdrukt C5a effectief in ernstig zieke COVID-19-patiënten.[3] Het doel van de studie was om vast te stellen of vilobelimab, bovenop standaard zorg, klinische uitkomsten verbetert in geïntubeerde patiënten. De primaire uitkomstmaat was mortaliteit op dag 28. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren mortaliteit op dag 60, WHO 8-punts ordinale schaal, optreden van acute nierinsufficiëntie, noodzaak voor nierfunctie-vervangende therapie (CVVH) en bijwerkingen. De PANAMO 3 studie was een internationale, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische trial (RCT). De studie was gepowered op basis van de fase 2 PANAMO studie[4], met een 5% tweezijdige α en een aangenomen mortaliteit op dag 28 van 30% in de placebo groep en 15% in de vilobelimab groep. Inclusie van 360 patiënten zou resulteren in 90% statistische power. Patiënten ouder dan 18 jaar, geïntubeerd binnen 48 uur voor de eerste studiemedicatie gift, met een PaO₂/FiO₂ (P/F ratio) tussen 60-200 mmHg en een bevestigde SARS-CoV-2 infectie in de afgelopen twee weken werden geïncludeerd. Patiënten kregen een maximum van zes vilobelimab doses (800 mg) op dag 1, 2, 4, 8, 15 en 22, of placebo. Mortaliteit op dag 28 werd geobserveerd in 54 (31%) van 177 patiënten in de vilobelimabgroep en 77 (40%) van 191 patiënten in de placebogroep. Cox-regressie gestratificeerd op centrum en geadjusteerd voor leeftijd resulteerde in een hazard ratio (HR) van 0.73 [95% BI 0.50-1.06], p=0.094. In de pre-gedefinieerde Cox-regressie zonder centrum stratificatie, verlaagde vilobelimab statistisch significant de mortaliteit op dag 28 (HR 0.67 [95% BI 0.48-0.96], p=0.027). Concluderend verbetert vilobelimab de overleving, ook op dag 60, en vermindert de noodzaak voor CVVH in geïntubeerde COVID-19-patiënten. Er was geen verschil in het optreden van acute nierinsufficiëntie, de 8-punts ordinale schaal en bijwerkingen.

Deel 2
Vilobelimab, bovenop standaard zorg, verlaagt significant de mortaliteit in ernstig zieke, geïntubeerde COVID-19-patiënten. De studieopzet, patiëntenpopulatie, het feit dat standaard zorg aan de meest recente richtlijn voldeed en voldoende statistische power, maakten dit een valide studie. De studieopzet was immers een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde RCT, wat wordt beschouwd als de meest betrouwbare methode om onderzoeksvragen te beantwoorden zoals ze daadwerkelijk zijn.[5] Tevens betrof de patiëntenpopulatie een homogene groep. Het feit dat deze studie wereldwijd heeft plaatsgevonden, pleit voor een goede externe validiteit. Daarnaast werd standaard zorg beschouwd als de op dat moment geldende richtlijn. Bijna alle patiënten waren behandeld met glucocorticoïden en antitrombotica. Een substantieel deel, 56 (27%) van 209 patiënten van alle patiënten die zijn geïncludeerd in West-Europa, waren ook behandeld met anti-interleukine-6 medicatie.

In eerste instantie zou het primaire eindpunt geanalyseerd worden middels Cox-regressie zonder centrum stratificatie. Dit werd echter aangepast naar stratificatie op centrum vanwege verwachte verschillen in lokale richtlijnen en verschillen over de tijd, en potentiele lokale en tijdelijke effecten van de pandemie, na advies van de U.S. Food and Drug Administration (FDA). De studie werd uitgevoerd in 46 ziekenhuizen. De mediaan van patiënten die per centrum geïncludeerd waren, was 4, en 11 centra hadden slechts 1 patiënt geïncludeerd. Op basis van het wiskundige model van de Cox-regressie, leidde adjusteren voor centrum stratificatie tot geen feitelijke bijdrage in de analyse-uitkomst van patiënten van alle centra waarbij geen event (dus geen overlijden) had plaatsgevonden, of in centra waar slechts 1 patiënt werd geïncludeerd. Dit was het geval voor 61 (17%) van 368 patiënten. Aangezien de studie geblindeerd was, konden wij deze disbalans van tevoren niet zien aankomen en is achteraf gezien in deze situatie analyse middels Cox-regressie zonder centrumstratificatie de beste manier. Adjusteren voor veel centra met weinig inclusies, is voor analyse van klinische studies een analytisch probleem.[5] Alhoewel de analyse van de primaire uitkomstmaat gestratificeerd op centrum geen statistisch significant resultaat gaf, lieten alle pre-gespecificeerde en post-hoc analyses p-waardes lager dan 0.05 zien (tabel 1). Basiskenmerken waren gelijk in beide groepen, hoewel een klein aantal patiënten in de controlegroep een hogere ordinale schaal had. Ook bij stratificatie op ordinale schaal bleef er een statistisch significant verschil. Op basis hiervan beschouwen wij de gevonden effectiviteit van vilobelimab als robuust en dat behandeling met vilobelimab leidt tot lagere mortaliteit in ernstig zieke COVID-19-patiënten. Het effect op mortaliteit persisteerde op dag 60. Daarnaast beschermde vilobelimab tegen de noodzaak voor CVVH. Er moesten 9 patiënten behandeld worden met vilobelimab om 1 nieuw overlijden te voorkomen, en in West-Europa slechts 6. Op moment van schrijven is een verzoek ingediend voor gebruik van vilobelimab in ernstig zieke COVID-19-patiënten bij de FDA. Mocht het medicijn worden goedgekeurd, pleiten wij voor het overwegen van vilobelimab in de behandeling van de recent geïntubeerde COVID-19-patiënt die verder overeenkomt met de door ons onderzochte populatie. Het zou interessant zijn om te onderzoeken of klinische profielen invloed hebben op het effect van vilobelimab op klinische uitkomsten.

Financiering: InflaRx en deels door de Duitse overheid.
Belangenverstrengeling: Alexander Vlaar ontving een vergoeding van InflaRx voor adviserend werk, betaald aan Amsterdam UMC.