de intensivist

Een snelle zoektocht in pubmed naar ‘Corticosteroids AND Sepsis’ leidt tot >4600 artikelen, waaronder ruim 200 randomized controlled trials en meta-analyses. Je zou denken dat dat voldoende moet zijn voor een goed onderbouwd evidence based protocol, maar we weten allemaal dat het in de praktijk niet zo gemakkelijk is en dat er ruimte is voor interpretatie en expert opinion. In deze rubriek laten we verschillende centra aan het woord, die hun visie kunnen geven op onderwerpen waar discussie over is. We hopen dat dit helpt om van elkaar te leren en misschien ook binnen de eigen vakgroep de discussie aan te zwengelen. Moeten we hoog of laag doseren, alleen bij shock vanwege relatieve bijnierschorsinsufficiëntie of ook om inflammatie te remmen? Lees hoe collega’s er over denken en laat een bericht achter: wat is jouw mening.

Kortdurend, fysiologische dosering

Barbara de Weijer en Bastiaan Wittekamp

Bij een septische shock kan een relatief tekort aan cortisol ontstaan ten gevolge van bijnierschorsinsufficiëntie door disfunctie van de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors (HHB)-as, veranderd cortisol metabolisme en/of cortisol resistentie. Cortisol heeft een immuunmodulerende werking, onder andere door remming van pro-inflammatoire cytokines, die een belangrijke rol in de acute fase reactie bij sepsis spelen. Daarnaast heeft cortisol een directe vasoconstrictieve werking en potentieert het de toename van de adrenerge receptoren.

Toevoegen van hydrocortison aan de behandeling van een septische shock met antibiotica, vochtsuppletie en vasopressie, leidt tot een sneller hemodynamisch herstel bij een deel van de patiënten, potentieel gerelateerd aan minder beademingsdagen en een kortere IC-opname. Anderzijds zijn er nadelen van het gebruik van corticosteroïden. Er zijn aanwijzingen dat corticosteroïden een mogelijke risicofactor zijn voor het ontstaan van intensive care geïnduceerde zwakte.[1] Daarnaast is er een associatie met een toegenomen incidentie van hypernatriemie[2] en hyperglycemie.[3] Mogelijk heeft hydrocortison een beter effect heeft bij mannen vergeleken met vrouwen.[4] Tegen verwachting in lijkt er geen duidelijk verband te zijn met een verhoogd risico op secundaire infecties, delier of encefalopathie.[5] Ook is er geen duidelijk overlevingsvoordeel op de korte of lange termijn na behandeling met corticosteroïden.

Uit verschillende studies komt de aanbeveling naar voren om alleen een lage dosering corticosteroïden te geven bij patiënten met een refractaire shock.[6, 7] Deze aanbeveling is overgenomen in de Surviving Sepsis Campaign guidelines (2021)[8] waarbij aanbevolen wordt om corticosteroïden te gebruiken indien er sprake is van ‘ongoing vasopressor requirement’ (noradrenaline ≥ 0.25 mcg/kg/min gedurende tenminste 4 uur). In onze vertaling: persisterende, ernstige septische shock.

Ondanks tegenstrijdige resultaten uit verschillende onderzoeken en het niet bewezen effect op mortaliteit achten wij het zinvol om corticosteroïden in deze specifieke groep wel aan te bieden. Ons inziens wegen, bij deze categorie ernstig zieke patiënten, de mogelijke voordelen van de toediening op tegen de beperkte nadelen. In ons protocol is de aanbeveling van de Surviving Sepsis Campaign in vereenvoudigde vorm overgenomen en geven we kortdurende suppletie met een fysiologische dosering hydrocortison, namelijk een bolus van 100mg hydrocortison, indien er sprake is van een refractaire shock die zich uit door persisterende hypotensie (MAP<65mmHg) na start van de behandeling. De bolus wordt gevolgd door 4 keer daags 50mg hydrocortison gedurende 3 dagen. Dat is relatief kort vergeleken met de grotere RCT’s waarin de patiënten gemiddeld 7 dagen werden behandeld.[7, 9, 10, 11]

Daarbij vinden wij het belangrijk om te monitoren of er daadwerkelijk effect is van de ingezette therapie en dat de duur van de toediening van de corticosteroïden beperkt blijft (maximaal 3 dagen), zowel in geval van shock reversibiliteit als persisterende shock. Deze strategie geeft ruimte om gebruik te maken van de voordelen van vroege shock reversal, maar beperkt de kans op bijwerkingen en mogelijke nadelen als het middel niet aanslaat en de patiënt de eerste fase doorkomt.
Er zijn veelbelovende nieuwe ontwikkelingen waarbij wordt gekeken of met behulp van machine learning de behandeling met corticosteroïden op de individuele patiënt kan worden afgestemd.[12] Het selecteren van patiënten die baat zouden kunnen hebben van steroïden zou volgens ons een zinvolle toevoeging zijn op de behandeling van een refractaire septische shock.

Hoge dosis bij hyperinflammatie

Marnix Kuindersma en Peter E. Spronk

Al decennia lang wordt er gedebatteerd over het gebruik van corticoïden bij sepsis.[13] Wij zijn van mening dat glucocorticoïden essentieel kunnen zijn in de behandeling van zowel sepsis als septische shock. Dit heeft geleid tot een lokaal protocol waarbij glucocorticoïden als volgt worden toegepast:

1. Hydrocortison 300 mg per 24 uur bij septische shock met aanhoudende noradrenalinebehoefte >0.5 mcg/kg/min na adequate volumeresuscitatie
2. Prednisolon 2x daags 2 mg/kg (of equivalent) bij hyperinflammatie, zich uitend als VCO2 >300 mmHg, temperatuur >40°C al dan niet met tachycardie >130 BPM en een CRP >200 mg/l, en adequate infectie controle
3. Prednisolon 2x daags 2 mg/kg (of equivalent) bij aanwijzingen voor Persistent Inflammatory Catabolic State (PICS)

Systemische ontsteking bij sepsis is een evolutionair ontstane reactie op infectieuze bedreigingen die de homeostase verstoren. In deze respons zijn het stress-systeem gemedieerd door hypofyse bijnier-as, het sympathisch zenuwstelsel en het aangeboren en adaptieve immuunsysteem betrokken.[14-16] Terwijl een goed gereguleerde ontsteking – afgestemd op stimulus en tijd – adequaat is, leidt een overmatige of aanhoudende systemische ontsteking potentieel tot orgaandisfunctie, septische shock, een verhoogd risico op myocardiale schade en het ontwikkelen van ICU-acquired weakness.[17-19] Alhoewel deze korte beschrijving onmogelijk recht doet aan de complexiteit van sepsis en het gebruik van glucocorticoïden, hebben wij drie belangrijke overwegingen om deze middelen bij sepsis toe te passen.

Ten eerste de inadequate respons bij systemische ontsteking, de zogenaamde “Critical-illness-related corticosteroid insufficiency” (CIRCI).[20,21] Dit is het gevolg van een relatieve glucocorticoïdenresistentie en een disfunctie van de hypofyse bijnier as.[22] Hierdoor raakt de normale homeostase verstoord en dientengevolge ook de tolerantie voor sepsis. Een aantal onderzoeken naar het effect van hydrocortison -met een dosis van 200-300 mg per 24 uur- bij sepsis lieten een positief effect op mortaliteit zien (beide in combinatie met fludrocortison), maar andere grote trials lieten geen effect op mortaliteit zien.[23-27] Uiteindelijk werd in twee meta-analyses met 37 en 42 geïncludeerde RCT’s (respectievelijk 9564 en 10.194 patiënten) bij sepsis een net niet significant effect op 28-dagen mortaliteit vastgesteld, hoewel de opnameduur op IC wel korter was, en er geen toename van infecties of ernstige hyperglycaemieën werd gezien.[28-30]

Ten tweede hebben glucocorticoïden een remmend effect op de excessieve inflammatie die kan leiden tot meer orgaanschade, door de vorming van pro-inflammatoire cytokines te remmen en anti- inflammatoire cytokineproductie te stimuleren.[31] Het effect van glucocorticoïden op inflammatie treedt na enkele uren (<24 uur) op.[32-24] Sepsis is een heterogeen ziektebeeld met verschillende pro- en anti-inflammatoire subfenotypen – die ook nog kunnen veranderen gedurende het ziekteverloop.[35] De uitdaging is om de pro-inflammatoire patiënten te indentificeren. Hiervoor bestaan complexe modellen die nog niet in de praktijk kunnen worden toegepast. Op basis van klinische gronden – zoals een VCO₂ >300, temperatuur >40oC al dan niet met tachycardie >130 BPM en een CRP >200 mg/l – kan wel een inschatting worden gemaakt of een patiënt een sterk verhoogd metabolisme heeft als uiting van een excessieve inflammatie.[36]
Bij deze patiënten kunnen hoge doses (tot 4 mg/kg prednisolon per24 uur of equivalent) worden toegepast in de behandeling van sepsis, mits de infectie redelijkerwijs onder controle is. Hierbij is het aannemelijk dat de potentiële nadelen van glucocorticoïden vele malen kleiner zijn dan de schadelijke effecten van hyperinflammatie.

Ten derde kan een aanhoudende inflammatie in een latere fase van sepsis leiden tot katabolie en een vertraagd of uitblijvend herstel. Deze ‘persistent inflammatory catabolic state’ (PICS) leidt tot een langere IC-opname en langere beademingsduur, en leidt uiteindelijk ook tot een verhoogde mortaliteit.[37] Om dit uitblijvende herstel te verhelpen is een remming van dit proces noodzakelijk. Bij deze patiënten kunnen hoge doses toegepast (tot 4 mg/kg prednisolon per 24 uur of equivalent), gevolgd door een afbouwschema gedurende 1-2 weken onder strikte toepassing van selectieve darm decontaminatie (SDD) en monitoring van potentiële reactivatie van opportunistische verwekkers.

Concluderend bestaat er onzes inziens een duidelijk rol voor het gebruik van glucocorticoïden bij sepsis bij ontoereikende (cellulaire) corticosteroïdactiviteit, tekenen van hyperinflammatie en een aanhoudende inflammatie leidend tot katabolie en een vertraagd/uitblijvend herstel na sepsis.