de intensivist

SAMENVATTING

Achtergrond

Community-acquired pneumonia (CAP) leidt tot veel ziekenhuisopnames en gaat gepaard met hoge sterfte.[1] Aanvullende therapie met corticosteroïden kan de overmatige ontstekingsreactie remmen. Ondanks meerdere gerandomiseerde studies (RCTs) en een meta-analyse die wijst op mortaliteitsreductie[2], blijft het routinematige gebruik onderwerp van discussie: huidige internationale richtlijnen[3,4] geven tegenstrijdige adviezen.

Doel

Het onderzoeken van de heterogeniteit van het behandeleffect van aanvullende therapie met corticosteroïden op dertigdagenmortaliteit onder opgenomen patiënten met een CAP.

Design

Via systematisch literatuuronderzoek identificeerden wij tien RCT’s die aanvullende behandeling met corticosteroïden vergeleken met placebo in patienten met een CAP. Van acht van deze studies verzamelden we individuele data van 3.224 patiënten. Om de heterogeniteit van het behandeleffect te analyseren, gebruikten we twee benaderingen[5]: risicomodellering (subgroepen ‘ernstige’ vs ‘minder ernstige’ CAP op basis van de pneumonia severity index [PSI][6], i.e., PSI Class IV-V vs I-III) en effectmodellering (subgroepen ‘voorspelde baat’ vs ‘geen voorspelde baat’, gebaseerd op het individueel voorspelde effect van corticosteroïden; figuur 1). Hiervoor ontwikkelden we een nieuw model (o.b.v. LASSO logistische regressie) getraind op zes RCT’s. We gebruikten de twee meest recente studies als externe validatie.

Figuur 1: De twee benaderingen voor het onderzoeken van heterogeniteit van het behandeleffect van corticosteroiden: (onderin) risicomodellering, waar behandeleffect wordt vergeleken in subgroepen ‘ernstige’ vs ‘minder ernstige’ CAP volgens de pneumonia severity index, en (bovenin) effectmodellering, waar behandeleffect wordt vergeleken in subgroepen ‘voorspelde baat’ (predicted benefit) vs ‘geen voorspelde baat’ (predicted no benefit) gebaseerd op het voorspelde geïndividualiseerde effect van corticosteroïden op basis van een model geleerd met de data. Vertaalde versie van originele figuur uit [12]

Wanneer de acht RCT’s worden samengenomen, leidt aanvullende behandeling met corticosteroïden tot een significante daling van de dertigdagenmortaliteit (6,6% vs 8,7%; Odds ratio [OR] 0,72 [0,56–0,94]), maar ook tot een significante toename van heropnames (+3,3%) en hyperglycemieën (+12%). Risicomodellering liet geen significante heterogeniteit van behandeleffect zien bij ernstige CAP (OR 0,72 [0,53–0,95]) ten opzichte van minder-ernstige CAP(OR 0,60 [0,25–1,42]), hoewel de absolute sterftereductie groter was bij ernstige CAP (3,3% vs 0,8%). Vervolgens gebruikten wij twintig variabelen gemeten bij opname (demografie, klinische parameters, laboratoriumwaarden en comorbiditeiten) in ons LASSO model, die vervolgens uitsluitend C-reactief proteïne (CRP) selecteerde als voorspeller van behandeleffect. In de externe validatie toonde dit model significante heterogeniteit van behandeleffect (P-interactie = 0,026): OR 0,43 [0,25–0,76] bij CRP >204 mg/l (‘voorspelde baat’) en OR 0,98 [0,63–1,50] bij CRP ≤204 mg/L (‘geen voorspelde baat’), met grotere absolute sterftereductie in de ‘voorspelde baat’ groep (6,9% vs 0,3%). We zagen geen heterogeniteit van behandeleffect op heropnames of hyperglycemieën tussen de subgroepen.

Conclusie

Aanvullende therapie met corticosteroïden verlaagt de dertigdagenmortaliteit bij patiënten met een ziekenhuisopname voor CAP significant. Dit behandeleffect verschilt duidelijk tussen subgroepen op basis van CRP-waarden, waarbij een sterftereductie alleen werd gezien bij patiënten met een hoge CRP-waarde bij opname. Een dergelijk verschil in behandeleffect zagen wij niet terug wanneer werd gesplitst op basis van ziekte-ernst.

BESPREKING

Samenvatting

Sinds 2010[7] is deze studie de eerste die individuele patiëntdata van vrijwel alle beschikbare RCT’s combineert. Dit maakt subgroepsanalyse op patiëntniveau mogelijk. Onze data-gedreven aanpak laat zien dat CRP bij opname een sterkere voorspeller is voor het effect van aanvullende therapie met corticosteroïden dan ziekte-ernst.

Betekenis

Hoewel aanvullende behandeling met corticosteroïden wordt aanbevolen in huidige richtlijnen voor ARDS[8] en septische shock[9], spreken recente internationale richtlijnen over CAP elkaar tegen. De ERS/ESICM/ESCMID/ALAT-richtlijn[3] (2023) adviseert corticosteroïden alleen bij septische shock, terwijl de SCCM-richtlijn[4] (2024) pleit voor gebruik bij alle ‘ernstige’ CAP-patiënten (zonder daarbij een eenduidige definitie voor ‘ernstige’ voor te stellen). Deze laatste richtlijn baseert zich op een traditionele meta-analyse, waarin hele RCT’s als ‘ernstige’ of ‘minder ernstige’ worden gecategoriseerd—een grove methode, omdat elke RCT een mix van ‘ernstige’ of ‘minder ernstige’ patiënten bevat. Onze studie met individuele patiëntendata, maakt subgroepvergelijkingen mogelijk zonder die beperking. We zagen geen groter relatief behandeleffect (odds ratios) in ‘ernstige’ vs ‘minder ernstige’ CAP (ongeacht of deze categorisering was op basis van PSI[6], CURB-65[10], IC-opname of intubatie), maar wel een groter absoluut voordeel (hogere sterftereductie) bij ‘ernstige’ CAP. Dat klinkt misschien tegenstrijdig, maar is te verklaren door het principe van ‘effectvergroting’[11]: als het relatieve effect van een behandeling voor iedereen ongeveer gelijk is, levert het bij patiënten met een hoger risico op overlijden toch meer winst op in absolute zin. Subgroepanalyse op basis van CRP-waarden bij opname liet echter grotere verschillen in behandeleffect zien, zowel relatief als absoluut. Ons model identificeerde een CRP-drempel van 204 mg/l voor ‘voorspelde baat’, maar post-hoc vonden we vergelijkbare resultaten bij drempels van rond de 200 mg/l. Daarnaast zagen we post-hoc een niet-significante trend naar hogere sterfte bij corticosteroïdengebruik bij patiënten met influenza of andere virale infecties (ongeacht CRP bij opname), wat verder onderzoek vereist.

Consequentie

Hoewel we het eens zijn met de SCCM-richtlijn dat corticosteroïden overwogen moeten worden bij een subgroep van CAP-patiënten, toont onze studie duidelijk aan dat CRP-waarden bij opname een sterkere voorspeller zijn voor baat bij aanvullende corticosteroïdentherapie, terwijl indelingen op basis van ziekte-ernst dit verschil in behandeleffect niet laat zien. Daarnaast wijzen onze resultaten op de noodzaak van terughoudendheid bij patiënten met virale infecties, vooral zonder bijkomende bacteriële infectie.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.