de intensivist

De klinische situatie: een patiënt met een cardiogene shock op basis van een acuut myocardinfarct (AMI). De patiënt komt terug van de cathkamer na percutane coronaire interventie (PCI). Er wordt een streef mean arterial pressure (MAP) van > 65 mmHg afgesproken zoals gebruikelijk.

Visitevraag 1

Is dit wel de juiste streefwaarde voor deze specifieke patiëntenpopulatie?

In de SEPSISPAM-trial werden patiënten met alle ethologiën shock gerandomiseerd naar een lagere versus een hogere streef-MAP (> 65 mmHg vs. 80-85 mmHg).^[1] Uit deze studie bleek dat het nastreven van een lagere MAP van > 65 mmHg betere uitkomsten geeft dan een hogere MAP in patiënten met septische shock. Er was geen verschil in mortaliteit tussen de twee groepen, maar de incidentie van atriumfibrilleren was significant hoger in de 80-85 mmHg MAP-targetgroep, meest waarschijnlijk door hogere doseringen vasopressie. Op basis van deze studie wordt nu standaard (de lagere) MAP > 65 mmHg nagestreefd ongeacht de oorzaak van de shock. Hier zijn echter wat vraagtekens bij te zetten gezien de sterk variërende pathofysiologische mechanismen van de verschillende typen shock. Orwelliaans ‘all shock patients are equal’?

Visitevraag 2

Zou een lagere streef-MAP en een lagere dosis vasopressie in de cardiogene shockpopulatie, met name na AMI, niet nog beter kunnen zijn?

Behoud van nier- en breinperfusie wordt vaak als de belangrijkste reden opgegeven om een MAP > 65 mmHg na te streven. Vanuit de sepsispathofysiologie is de veronderstelling dat als de MAP onder de 65 mmHg daalt, de autoregulatie faalt en orgaanperfusie direct afhankelijk wordt van de MAP. Daarmee is echter niet gezegd dat de MAP een goede maat voor perfusie en flow is, zeker niet als deze hogere MAP nagestreefd wordt met vasoconstrictieve middelen die de microcirculatie nadelig zouden kunnen beïnvloeden. In observationele cardiogene shockdata wordt vaak een verband gezien tussen een lage MAP en nierinsufficiëntie en/of slechte neurologische uitkomsten, dit is echter nog niet gerandomiseerd aangetoond en zou dus goed kunnen berusten op confounding.

Visitevraag 3

Zou een hogere MAP beter zijn voor de nieren of het brein?

In de eerder genoemde SEPSISPAM-studie werd geen verschil in de incidentie van nierfunctievervangende therapie gevonden tussen de lagere (> 65 mmHg) en hogere (80-85 mmHg) MAP-groep.^[1] Wel was in de hogere MAP-groep de incidentie van nierfunctievervangende therapie lager in de subgroep van patiënten met pre-existente hypertensie. Dit voordeel van een hogere MAP is daarentegen nooit aangetoond in de cardiogene shockpopulatie. Er zijn enkel gerandomiseerde out of hospital cardiac arrest (OHCA) studies gedaan (MAP 65 mmHg vs. 77 mmHg of hoger), waarin geen verschil in nierfunctiestoornissen is gevonden tussen hogere en lagere MAP, ook niet in de subgroep-analyse van patiënten met chronische hypertensie.^[2,3]

Hetzelfde geldt voor breinperfusie, waarin cerebrale perfusiedruk het resultaat is van de MAP als driving pressure minus de intracraniële tegendruk. In de gerandomiseerde OHCA-studies is geen voordeel gevonden van een hogere MAP voor neurologische eindpunten, en in de algehele cardiogene shockpopulatie is dit nog niet gerandomiseerd onderzocht.^[2,3] De impact op neurologische uitkomst is waarschijnlijk al bepaald tijdens de cardiac arrest fase, een hogere of lagere MAP heeft daarna geen invloed meer op de uitkomst. Doordat vasopressoren zoals noradrenaline met name aangrijpen op de α-receptoren, en dus vasoconstrictie geven, hebben ze direct een afterloadverhogend effect.^[4] Met een verhoogde afterload neemt de workload en het zuurstofverbruik van het myocard toe en dat is onwenselijk, en waarschijnlijk schadelijk, in de post-AMI-fase. Noradrenaline verhoogt de diastolisch bloeddruk maar er zijn aanwijzingen dat de myocardperfusie juist afneemt met het ophogen van de dosering noradrenaline. In een weliswaar kleinschalige studie (n=22), waarin met behulp van echo en contrast gekeken is naar myocardiale doorbloeding in kritisch zieke patiënten, werd een afname van myocardiale doorbloeding gezien naarmate de dosis noradrenaline werd opgehoogd.^[5] Al deze bovengenoemde factoren leiden mogelijk tot verdere ischemie van het myocard en toename van infarctgrootte.^[6] Kortom, ons doel moet zijn om organen niet verder te beschadigen met het mogelijk onnodig nastreven van een hogere MAP > 65mmHg.

Visitevraag 4

Welke vasopressor moeten we gebruiken?

Het is goed om te kijken waar ons huidige beleid op gebaseerd is. Zowel de Amerikaanse als de Europese cardiogene shockrichtlijnen geven geen uitsluitsel over de optimale streef-MAP in deze populatie, simpelweg omdat daar geen gerandomiseerd bewijs voor is.^[7,8] De streef-MAP van > 65mmHg is dan ook gebaseerd op consensus. Vasopressoren en inotropica worden vaak gebruikt om deze streef-MAP te behalen. In beide richtlijnen is noradrenaline de eerste keus vasopressor, gebaseerd op twee gerandomiseerde studies. De eerste is de SOAP-II trial, waarin dopamine en noradrenaline vergeleken werden in de behandeling van shock.^[9] Er was geen mortaliteitsverschil in de algehele populatie, maar in een vooraf vastgestelde subgroep-analyse (zonder stratificatie) werd in de cardiogene shockpopulatie wel een hogere mortaliteit in de dopaminegroep gevonden (16,7% van de algehele populatie). Op basis van deze resultaten wordt dopaminegebruik voor de cardiogene shockpopulatie afgeraden in de richtlijnen. In de tweede studie zijn patiënten met een cardiogene shock na AMI gerandomiseerd tussen behandeling met adrenaline en noradrenaline.^[10] Deze studie is na 57 patiënten vroegtijdig gestopt in verband met een hoger aantal patiënten met refractaire shock in de adrenalinegroep. Hierna werd ook adrenaline voor deze indicatie geschrapt uit de richtlijnen en is dus noradrenaline de eerste keus vasopressor met een IIb classificatie.^[8] De huidige voorkeur voor noradrenaline in deze populatie is dus gebaseerd op kleine aantallen gerandomiseerde patiënten. Echter, ondanks veelvuldig gebruik valt ter discussie te stellen of de voordelen van dit middel opwegen tegen de bijwerkingen.

Visitevraag 5

Mag het ook wat minder zijn?

Ondanks escalerende therapie met allerlei combinaties van vasopressie/inotropica en invasieve mechanische circulatieondersteuning is het de afgelopen decennia niet gelukt om sterftecijfers binnen de cardiogene shockpopulatie terug te dringen; de 30-dagen mortaliteit blijft rond de 40-50%.^[7] Wellicht is het tijd om te pleiten voor ‘less is more’. Met deze rationale zijn we sinds oktober 2022 van start gegaan met de NORshockstudie, een samenwerking tussen de cardiologie en intensive care.^[11] Met deze gerandomiseerde, ZonMW gefinancierde studie, onderzoeken we in een grote internationale multicenter setting de klinische uitkomsten bij een lagere dosering noradrenaline door het streven naar een lagere MAP-waarde van 55 mmHg ten opzichte van een ‘normale’ MAP-target van > 65 mmHg. De studiepopulatie betreft cardiogene shockpatiënten na een myocardinfarct waarvoor behandeling middels PCI. Het primaire eindpunt ligt op 30 dagen, en bestaat uit een gecombineerd eindpunt van sterfte en nierfalen leidend tot nierfunctievervangende therapie. Met het idee dat de lagere MAP-targetgroep door de lagere doseringen noradrenaline minder sterfte en nierfalen zal hebben, is de studie gepowered op een absoluut verschil in het primaire eindpunt van 10% op basis van een verwachte event rate van 45,9% in de controle groep. Om 80% power te bereiken zullen er 776 patiënten worden geïncludeerd.

Zoals gezegd zijn we inmiddels sinds een jaar van start in binnen- en buitenland. Met dertien includerende centra in Nederland en vijftien includerende centra in het buitenland hopen we eind 2025 de resultaten te hebben. Hopelijk zal dit onderzoek uitsluitsel geven; is een streef-MAP van > 65 mmHg geïndiceerd in de cardiogene shockpatiënt, of kan het ook wat minder zijn?

Figuur 1 Workflowchart NORshock-studie
Hokje 1:
Cardiogene shock patiënten
Beoordeeld op geschiktheid
Exclusie: voldoet niet aan criteria
Hokje 2:
Hartkatheterisatie kamer
Revascularisatie
Randomisatie (n=776)
Hokje 4:
Interventie; lagere target MAP (55 mmHg) en verminderd noradrenaline gebruik
Controle; standaard target MAP (>65 mmHg) en normaal noradrenaline gebruik
Hokje 5:
Swan-Ganz + baseline metingen
Baseline labafnames
ECG
Hokje 6:
Intensive Care Unit / Coronary Care Unit
• Elk uur bloeddruk + hartfrequentie (eerste 24 uur)
• Labafnames op 3-6-12-24 uur, daarna dagelijks
• Swan-Ganz metingen op 6-12-24 uur
Hokje 7:
Primair eindpunt op 30 dagen
Gecombineerd eindpunt van sterfte en ernstig nierfalen (met noodzaak tot niervervangende therapie)
Hokje 8:
Follow-up op 30 dagen, 3, 6 en 12 maanden
Beeldvorming van het hart (MRI of echo)
Vragenlijsten