De PRECISe trial
Auteur(s):
Julia Bels1,2, Steven Thiessen3, Rob van Gassel1,2,4, Dieter Mesotten3, Marcel van de Poll1,2,4
1Afdeling Intensive Care, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, Maastricht
2 School for Nutrition and Translational Research in Metabolism (NUTRIM), Universiteit Maastricht, Maastricht
3Afdeling Intensive Care, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk (België)
4Afdeling Algemene Heelkunde, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, Maastricht
Correspondentie:
j. bels - julia.bels@mumc.nl
De PRECISe trial
Achtergrond
Intensive care patiënten verliezen in korte tijd veel spiermassa en ervaren tot 5 jaar na de opname persisterende beperkingen.[1,2] Om het herstel van spiermassa en functie te bevorderen adviseren internationale richtlijnen eiwitrijke voeding.[3,4] Terwijl het WHO advies voor gezonde personen 0.8 g/kg bedraagt, adviseren Europese IC richtlijnen 1.3 gram eiwit per kilogram lichaamsgewicht, terwijl Amerikaanse richtlijnen zelfs adviseren om een eiwitdosis tot 2.0 gram per kilogram toe te passen. Beide aanbevelingen zijn grotendeels gebaseerd op retrospectief observationeel onderzoek terwijl prospectieve data van hoge kwaliteit lange tijd ontbrak.[5,6]
Doel
Het doel van de PRECISe trial was om te onderzoeken of een eiwitdoel van 2.0 gram per kilogram zou leiden tot een beter functioneel herstel dan 1.3 gram per kilogram.
Design
De PRECISe trial was een onderzoeker-geïnitieerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek in 10 ziekenhuizen in Nederland en België.[7]
Methode
935 patiënten die binnen 24 uur na een ongeplande IC opname werden geïntubeerd, met een verwachtte beademingsduur van drie dagen of langer, werden geïncludeerd. De belangrijkste exclusiecriteria waren een contra-indicatie voor enterale voeding, hepatische encefalopathie en nierfalen met een ‘niet dialyseren’-beleid.
Patiënten werden gerandomiseerd tussen standaard eiwit (1.3 gram eiwit/kg/dag) en hoog eiwit sondevoeding (2.0 gram eiwit/kg/dag). Deze isocalorische voeding werd volgens actuele richtlijnen gedurende vier dagen opgebouwd en toegediend zolang sondevoeding noodzakelijk was tijdens de IC opname.
Het functionele herstel werd gedurende 6 maanden gevolgd. De primaire uitkomstmaat was gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, gemeten met de EQ-5D-5L health utility score en geanalyseerd met linear mixed models.[8] Overige uitkomsten omvatten o.a. overleving, tijd tot levend ontslag en fysieke testen zoals handknijpkracht en 6-minuten wandeltest.
Resultaten
Het onderzoek toonde een significant slechtere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in de hoog eiwit-groep (figuur 1). Daarnaast bleek in de hoog eiwit-groep ook sprake van een vertraagd levend ontslag uit het ziekenhuis en een hogere incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen. Er was geen statistisch significant verschil in overige uitkomstmaten. Subgroep analyses lieten zien dat de negatieve effecten van hoog eiwit voeding met name uitgesproken zijn in vrouwen en in patiënten met een medische opnamediagnose.

Figuur 1 Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (EQ-5D-5L score).
EQ-5D-5L health utility score over 180 dagen na randomisatie. Het aantal patiënten dat gegevens bijdroeg aan het model staat tussen haakjes en het aantal waarnemingen per tijdstip staat onder de horizontale as. De gegevens worden weergegeven als gemiddelden, met foutbalken die de standaardfout van het gemiddelde aangeven. Het verschil tussen de groepen werd geschat met behulp van lineaire mixed models en wordt weergegeven met een 95%-betrouwbaarheidsinterval.
BESPREKING
Samenvatting
De PRECISe studie laat zien dat een hogere eiwitdosering in sondevoeding van kritisch zieke, mechanisch geventileerde IC-patiënten juist leidt tot slechtere uitkomsten. Het is de eerste RCT die eiwitdoelen op de IC heeft onderzocht die een statistisch significant en klinisch relevant verschil heeft kunnen vaststellen op het primaire eindpunt, tevens een functioneel eindpunt.
Validiteit
De studie is erin geslaagd om de berekende steekproefgrootte te bereiken en het aandeel missende data voor de primaire uitkomst te beperken, aangezien in meer dan 90% van de patiënten de primaire uitkomst kon worden verzameld. Bovendien was de studie erg succesvol in het behalen van de gestelde voedingsdoelen.
Betekenis
De studie is van belang voor Nederlandse ICs omdat er tot op heden een aanzienlijke praktijkvariatie is wat betreft het voorschrijven van eiwitten in sondevoeding, vooral gedreven door een sterk idee dat hoog gedoseerd eiwit helpt bij het herstellen van spiermassa en -kracht, zonder dat hiervoor een overtuigend klinisch bewijs bestond. Doordat zowel Nederlandse academische en perifere centra hebben bijgedragen aan het onderzoek, zijn de resultaten extrapoleerbaar naar de gemiddelde Nederlandse praktijk en dus voor elke IC waardevol.
Het onderzoek draagt bij aan het groeiende bewijs dat er geen aantoonbaar voordeel is voor hogere eiwitdosering in IC patiënten. De EFFORT Protein Trial onderzocht de hypothese dat eiwitrijke voeding de klinische uitkomst verbetert bij ernstig zieke patiënten maar kon deze niet ondersteunen.[9] Deze open-label, register-gebaseerde studie vond een hazard ratio voor de primaire uitkomst, tijd tot levend ontslag uit het ziekenhuis, van 0.91 (95% betrouwbaarheidsinterval 0.77 – 1.07).
Het verklarende mechanisme voor de deze resultaten is nog niet bekend. Mogelijk ontstaat door meer exogeen eiwit een verhoogde aminozuuroxidatie en productie van toxische deaminatie producten.[10] Een alternatieve hypothese is onderdrukking van autofagie, met als gevolg een verminderde afbraak en recycling van oude of beschadigde eiwitten en andere schadelijke stoffen uit het cytoplasma.[11]
Hoewel enkel hypothese-genererend, zijn de subgroep verschillen opvallend. Mogelijk is het sekseverschil te verklaren door een relatief lagere vetvrije lichaamsmassa en dus een hogere eiwittoediening ten opzichte van spiermassa, wanneer eiwit per totale lichaamsmassa wordt gedoseerd. Ten slotte zouden chirurgische patiënten wellicht meer baat hebben bij extra eiwit vanwege verschillen in pathofysiologie, o.a. gerelateerd aan wondgenezing.
Consequentie
Verder onderzoek is nodig om te bepalen wat een geschikte eiwitdosis is voor IC patiënten. Mogelijk spelen patiëntgebonden factoren als geslacht, spiermassa, de fase van de ziekte en de mogelijkheid om (actief) te mobiliseren hierin een rol. Dit onderzoek laat zien dat een te hoge eiwitdosering evident nadelige effecten heeft op het functionele herstel van IC patiënten. Deze bevinding roept ook vraagtekens op over de huidige aanbevolen standaard dosis die dus meer dan 60% boven de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid voor gezonde personen ligt. Het lijkt dan ook aangewezen om terughoudend te zijn met hoge eiwitdoseringen bij IC patiënten.
Vragen
Referenties
Puthucheary, Z.A., et al., Acute Skeletal Muscle Wasting in Critical Illness. JAMA, 2013. 310(15): p. 1591-1600.
- Herridge, M.S., et al., Functional Disability 5 Years after Acute Respiratory Distress Syndrome. The New England Journal of Medicine, 2011. 364(14): p. 1293-1304.
- Singer, P., et al., ESPEN practical and partially revised guideline: Clinical nutrition in the intensive care unit. Clinical Nutrition, 2023. 42(9): p. 1671-1689.
- Compher, C., et al., Guidelines for the provision of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: The American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2022. 46(1): p. 12-41.
- Allingstrup, M.J., et al., Provision of protein and energy in relation to measured requirements in intensive care patients. Clinical Nutrition, 2012. 31(4): p. 462-468.
- Weijs, P.J., et al., Early high protein intake is associated with low mortality and energy overfeeding with high mortality in non-septic mechanically ventilated critically ill patients. Crit Care, 2014. 18(6): p. 701.
- van Gassel, R.J.J., et al., The impact of high versus standard enteral protein provision on functional recovery following intensive care admission (PRECISE trial): study protocol for a randomized controlled, quadruple blinded, multicenter, parallel group trial in mechanically ventilated patients. Trials, 2023. 24(1): p. 416.
- EQ-5D-5L User Guide. 2019, EuroQol Research Foundation: https://euroqol.org/publications/user-guides.
- Heyland, D.K., et al., The effect of higher protein dosing in critically ill patients with high nutritional risk (EFFORT Protein): an international, multicentre, pragmatic, registry-based randomised trial. Lancet, 2023. 401(10376): p. 568-576.
- Haines, R.W., et al., Association between urea trajectory and protein dose in critically ill adults: a secondary exploratory analysis of the effort protein trial (RE-EFFORT). Critical Care, 2024. 28(1): p. 24.
- Vanhorebeek, I., M. Casaer, and J. Gunst, Nutrition and autophagy deficiency in critical illness. Curr Opin Crit Care, 2023. 29(4): p. 306-314.