Review
De reis van een patiënt met acuut leverfalen. Van perifeer ziekenhuis naar transplantatiecentrum.
Inhoud:

    Auteur(s):

    Lieke van Gastel

    Jubi de Haan

     

    Afdeling Intensive Care Volwassenen, Erasmus MC, Erasmus Universiteit Rotterdam

    Correspondentie:

    l. v. gastel - l.h.a.vangastel@erasmusmc.nl
    ,
    Review

    De reis van een patiënt met acuut leverfalen. Van perifeer ziekenhuis naar transplantatiecentrum.

    Casus

    Een 44-jarige man presenteert zich op de spoedeisende hulp (SEH) van een perifeer ziekenhuis in verband met sinds één dag bestaande klachten van misselijkheid, braken en buikpijn. Hij blijkt twee dagen daarvoor zelfgeplukte paddenstoelen gegeten te hebben, anamnestisch verdacht voor groene knolamanieten. De voorgeschiedenis vermeldt geen bijzonderheden.

    Bij het lichamelijk onderzoek wordt een matig zieke, somnolente man gezien.

    Het lab toont: ASAT en ALAT > 2000 U/l, GGT 88 U/l, AF 121 U/l, bilirubine totaal 94 U/l, ammoniak 77 µmol/l. Vanwege het sterke vermoeden van een amatoxine-intoxicatie wordt direct gestart met silibinine en N-acetylcysteïne. Bij verdenking op acuut leverfalen met hepatische encefalopathie graad III wordt de intensivist geconsulteerd. Na overleg met het transplantatiecentrum wordt de patiënt opgenomen op de IC voor monitoring en stabilisatie in afwachting van overplaatsing.

    Acuut leverfalen

    Acuut leverfalen (ALF) is een zeldzame, levensbedreigende aandoening die zich kenmerkt door een snelle achteruitgang van de leverfunctie bij patiënten zonder chronische leveraandoening. Dit gaat gepaard met een verminderde synthesefunctie van de lever en het ontstaan van een hepatische encefalopathie. De toestand van een patiënt met ALF kan snel verslechteren, wat zich manifesteert in een verdere achteruitgang van de leverfunctie, het optreden van stollingsstoornissen, coma, nierinsufficiëntie en uiteindelijk multiorgaanfalen.

    Herkenning bij de acute opvang is essentieel voor het optimaliseren van de behandeling, vroege verwijzing naar een transplantatiecentrum en de indicatiestelling voor een levertransplantatie.

    Herkenning en Diagnostiek

    In Nederland wordt de diagnose ALF naar schatting bij 20-80 patiënten per jaar gesteld.[1] De diagnose wordt gesteld bij een snelle stijging van de transaminasen (> 3x boven normaal), stollingsstoornissen (PT INR >1,5) en een hepatische encefalopathie.[1, 2]

    ALF kan door diverse oorzaken worden uitgelokt en heeft een brede differentiaaldiagnose, zoals te zien in tabel 1 online. De anamnese is vaak richtinggevend. Bij presentatie wordt geadviseerd een algemeen lab, virale hepatitisdiagnostiek, een X-thorax en een echo-Doppler of CT-scan van de lever uit te voeren. Uitgebreide diagnostiek is weergegeven in tabel 2 online.[1-3] Bij een deel van de patiënten blijft de oorzaak onbekend.[4]

    Opvang en stabilisatie

    Bij verdenking op ALF wordt geadviseerd patiënten laagdrempelig op een Medium- of Intensive Care op te nemen.[1] Frequente neurologische en laboratoriumcontroles zijn geïndiceerd om vroegtijdig (snelle) progressie van het leverfalen of bijkomend orgaanfalen te ondervangen. Specifieke aandachtspunten bij de opvang en stabilisatie van een patiënt met ALF worden genoemd in tabel 3.[1-5]

    Behandeling

    Gerichte behandeling kan worden gestart indien een specifieke oorzaak aannemelijk of vastgesteld is. Voorbeelden hiervan zijn N-acetylcysteïne bij een paracetamolintoxicatie, corticosteroïden bij een auto-immuun hepatitis en antivirale therapie bij een hepatitis B of herpessimplexvirusinfectie.[1, 2, 4, 5]

    De groene knolamaniet

    De groene knolamaniet bevat zeer toxische amatoxines en is de giftigste paddenstoel in Nederland.[6] In 2022 werd in Nederland vijftien keer een amatoxine-intoxicatie behandeld.[7] Amatoxines worden vanuit de darm opgenomen, komen via de enterohepatische kringloop in de lever terecht, waar ze worden opgenomen in de hepatocyten en celsterfte veroorzaken door remming van RNA-polymerase II.[6, 8] Bij (verdenking op) een amatoxine-intoxicatie wordt geadviseerd direct silibinine te starten. Dit remt de opname van amatoxines in de hepatocyt en doorbreekt de enterohepatische kringloop.[1, 6, 8]

    Het belang van acetylcysteïne bij niet paracetamol-geïnduceerd ALF

    Literatuur suggereert dat N-acetylcysteïne als antioxidant de transplantatievrije overleving bij niet-paracetamolgerelateerd leverfalen kan verbeteren. Hoewel de evidence beperkt is, wordt vanwege de geringe bijwerkingen en lage kosten geadviseerd ook bij hepatische encefalopathie graad I of II te starten met N-acetylcysteïne.[1]

    Verwijzing naar een transplantatiecentrum

    Bij verdenking op ALF adviseert de richtlijn contact met een academisch centrum. Bij twijfel over de diagnostiek of bij een bewezen diagnose is overleg met een transplantatiecentrum aangewezen, zoals het Erasmus MC Rotterdam, UMC Groningen en Leiden UMC. Dit geldt ook voor patiënten waarbij mogelijk met conservatieve behandeling een levertransplantatie vermeden kan worden of voor patiënten bij wie een levertransplantatie niet mogelijk lijkt.[1]
    In tabel 4 staan de verwijscriteria, met een onderscheid tussen hyperacuut en subacuut leverfalen op basis van het interval tussen icterus en hepatische encefalopathie. Dit onderscheid heeft prognostische waarde: bij subacuut leverfalen is de kans op overleving zonder transplantatie klein, terwijl deze bij hyperacuut leverfalen aanzienlijk groter is.[1, 4]

    Overplaatsing van een patiënt met ALF kan logistieke uitdaging geven door hoge beddendruk in de transplantatiecentra, beperkte MICU-beschikbaarheid en een klein tijdswindow bij snelle achteruitgang of slechte prognostische factoren. Bij een hepatische encefalopathie graad III wordt geadviseerd patiënten preventief te intuberen en het transport door de MICU te laten uitvoeren.[1]

    Achter de schermen van het transplantatiecentrum

    Bij een onduidelijke oorzaak van ALF, wordt aanvullende diagnostiek gefaseerd uitgebreid. Een belangrijk onderdeel is de serum-PCR op virale hepatitis. Door beperkte beschikbaarheid in sommige centra kunnen uitslagen dagen duren. Omdat deze hepatitis PCR gevolgen heeft voor behandeling en prognose, wordt deze in het transplantatiecentrum altijd met spoed uitgevoerd.[1]

    Naast etiologische diagnostiek start de work-up voor levertransplantatie, inclusief preoperatieve screening door een transplantatiechirurg, anesthesioloog en cardioloog. Ook psychosociale factoren, zoals steunsysteem, mentale gezondheid en psychiatrische aandoeningen, worden beoordeeld. Recent medicijngebruik en intoxicaties worden zorgvuldig uitgevraagd.[1, 2]

    Aanvullend wordt een CT-scan van de lever met contrast uitgevoerd om de anatomie van de galwegen en vasculatuur in kaart te brengen. Een valkuil bij patiënten met acuut leverfalen is de ‘shrinking liver’, die kan worden verward met pre-existente levercirrose. Dit volumeverlies is echter het gevolg van uitgebreide levercelnecrose.[1, 2]

    Volledigheidshalve wordt een CT-cerebrum verricht om hersenoedeem of andere oorzaken van bewustzijnsdaling, buiten hepatische encefalopathie, uit te sluiten.

    Prognose bepalen

    Er zijn verschillende scores ontwikkeld om de overlevingskans met en zonder levertransplantatie bij patiënten met acuut leverfalen te voorspellen. De huidige scoringssystemen, enkele decennia geleden ontwikkeld, hebben inmiddels beperkingen in sensitiviteit en specificiteit en houden mogelijk onvoldoende rekening met verbeteringen in supportive care. Desondanks blijven de King’s College en Clichy criteria op dit moment de gouden standaard voor prognosebepaling en wachtlijstplaatsing bij acuut leverfalen.[1-4]

    Het doel van de behandeling op de intensive care is overbrugging tot herstel of levertransplantatie. Ondanks uitgebreide leverschade heeft de lever bij sommige patiënten voldoende regeneratievermogen om herstel en overleving mogelijk te maken. Als de kans op herstel te klein wordt geacht, is een levertransplantatie noodzakelijk. Ongeveer de helft van de patiënten met acuut leverfalen (ALF) herstelt spontaan of met conservatieve therapie.[9]

    Bij patiënten met (hyper)acuut leverfalen kan een aanvankelijk mild beloop snel omslaan in fulminant multiorgaanfalen, wat stabilisatie en overbrugging naar herstel of transplantatie zeer uitdagend maakt. Vaak is intensieve ondersteuning nodig, zoals hoge doses vasopressoren, mechanische beademing, continue nierfunctievervangende therapie (CRRT) en behandeling van (bloedings)complicaties.

    In deze situatie rijst vaak de vraag of aanvullende orgaanondersteunng met ‘liver support devices’ uitkomst kan bieden. Tot op heden ontbreekt echter bewijs dat deze apparaten de overleving verbeteren. In specifieke gevallen, vooral bij hemodynamisch instabiele patiënten, wordt plasmaferese toegepast, wat mogelijk de overleving verbetert bij patiënten die niet meer in aanmerking komen voor levertransplantatie, hoewel ook dit wetenschappelijk nog onvoldoende onderbouwd is.[1-4]

    Levertransplantatie

    Voldoet een patiënt aan de bovengenoemde criteria, kan deze worden aangemeld voor een hoog-urgente levertransplantatie bij Eurotransplant, met onderbouwing en relevante medische gegevens, zoals recente laboratoriumuitslagen en beeldvorming. De beoordeling gebeurt op basis van strikte criteria. Bij goedkeuring wordt de patiënt met hoog-urgente status op de wachtlijst geplaatst.[10]

    Ondanks de hoge prioriteit blijft de beperkte beschikbaarheid van organen een uitdaging. Voor patiënten op de hoog-urgente wachtlijst is de mediane wachttijd ongeveer twee dagen, en binnen tien dagen ondergaat 72% van de patiënten een levertransplantatie. Desondanks blijft de wachtlijst-mortaliteit ongeveer 14%.[1, 11, 12] Living-related donatie is in Nederland geen optie door het tijdsintensieve screeningstraject voor de donor en de vereiste geschiktheid van de lever voor de ontvanger, inclusief formaat en ABO-compatibiliteit.[1, 10]

    De overleving van patiënten die in Nederland een levertransplantatie hebben ondergaan wegens acuut leverfalen (ALF) is gunstig. In de periode 2014-2023 werden 179 patiënten getransplanteerd, met een éénjaars- en vijfjaarsoverleving van respectievelijk 79% en 71%.[13] Het fulminante multiorgaanfalen bij patiënten met acuut leverfalen herstelt vaak snel na levertransplantatie. Hoewel bijna alle patiënten met ALF op de IC afhankelijk zijn van CRRT, blijft slechts een klein deel langdurig afhankelijk van dialyse.

    Een levertransplantatie is levensreddend, maar brengt aanzienlijke risico's en levenslange gevolgen met zich mee. Bijna alle patiënten ervaren een complicatie zoals (wond)infecties, vasculaire of biliaire complicaties en moeten levenslang immunosuppressiva gebruiken, wat het risico op infecties en andere comorbiditeiten verhoogt.[14]

    Vervolg casus

    Na overname verslechtert de leverfunctie, wordt de patiënt toenemend hypotensief en ontstaat multiorgaanfalen met een acute nierinsufficiëntie en diffuse intravasale stolling (DIS), waarvoor supportive care en CRRT. De patiënt wordt geaccepteerd voor een hoog-urgente status op de transplantatielijst. Drie dagen later wordt een ongecompliceerde levertransplantatie uitgevoerd. De nierfunctie herstelt geleidelijk. Na 13 dagen op de IC en een totale opnameduur van iets meer dan een maand, wordt de patiënt in redelijk goede conditie uit het ziekenhuis ontslagen.

    Conclusie

    Acuut leverfalen is een zeldzaam en complex ziektebeeld dat vroege herkenning, snelle stabilisatie en tijdig overleg vereist. Hoewel een levertransplantatie vaak levensreddend is met goede uitkomsten, is dit niet altijd noodzakelijk. Tijdige interventie, goede organisatie en nauwe samenwerking met transplantatiecentra zijn cruciaal voor een optimale behandeling en het verbeteren van de overlevingskansen van deze patiënten.

    Figuur 1 Een schematische weergave van de weg die de patiënt met acuut leverfalen aflegt: van presentatie tot eventuele levertransplantatie

     

    De patiënt in de casus is fictief.

    De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

    Referenties

    1. Maag-Darm-Leverartsen, N.V.v., Richtlijn Acuut Leverfalen. 2020.
    2. European Association for the Study of the Liver. Electronic address, e.e.e., et al., EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol, 2017. 66(5): p. 1047-1081.
    3. Bernal, W. and J. Wendon, Acute liver failure. N Engl J Med, 2013. 369(26): p. 2525-34.
    4. Fernandez, J., et al., Acute liver failure: A practical update. JHEP Rep, 2024. 6(9): p. 101131.
    5. Shingina, A., et al., Acute Liver Failure Guidelines. Am J Gastroenterol, 2023. 118(7): p. 1128-1153.
    6. S.A.V. van Asten, T.D.v.H.-R., D.W. de Lange, H.N. Mulder-Spijkerboer, E.J. Kuijper, De giftige groene knolamaniet. Leverfalen na ingestie van amatoxinen bevattende paddenstoelen. NTVG, 2020.
    7. Centrum, N.V.I., Acute vergiftigingen bij mens en dier. NVIC Jaaroverzicht, 2022.
    8. Toxicologie.org, Groene knolamaniet (Amanita phalloides). 2022. Versie 3.
    9. Lee, W.M., et al., Acute liver failure: Summary of a workshop. Hepatology, 2008. 47(4): p. 1401-15.
    10. (ELAS), E.A.S., HU Audit. 2024. CH 5.2.1.13.
    11. de Boer, J.D., et al., Outcome of Liver Transplant Patients With High Urgent Priority: Are We Doing the Right Thing? Transplantation, 2019. 103(6): p. 1181-1190.
    12. Jochmans, I., et al., Adult Liver Allocation in Eurotransplant. Transplantation, 2017. 101(7): p. 1542-1550.
    13. Stichting, N.T., Nederlandse Orgaantransplantatie Registratie (NOTR). Cohort 2014-2023. 2023.
    14. Adam, R., et al., Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR). J Hepatol, 2012. 57(3): p. 675-88.