de intensivist

SAMENVATTING

Inleiding Sodium-glucose co-transporter-2-inhibitors (SGLT2-remmers) worden gebruikt bij diabetes type 2 en hartfalen. Ze verlagen de bloedglucose via glucosurie, maar verhogen het risico op genito-urinaire infecties en zeldzame complicaties zoals Fournier’s gangreen (FG).

Casusverslag Een 75-jarige man met diabetes, obesitas, hartfalen en prostaatcarcinoom in de voorgeschiedenis ontwikkelde na 15 maanden gebruik van de SGLT2-remmer dapagliflozine een perianaal abces dat snel escaleerde tot FG met septische shock. Kweken toonden Escherichia coli, Streptococcus bovis en tevens Enterococcus faecium. Behandeling bestond uit radicale necrotectomie, aanleggen colostoma, breedspectrum antibiotica en VAC-therapie.

Bespreking FG is polymicrobieel en wordt bevorderd door factoren als diabetes, obesitas, hartfalen. Onzeker blijft of SGLT2-remmers een causale rol spelen in ontstaan van FG, dan wel fungeren als bijkomende factor binnen een pre-existent  hoogrisicoprofiel. Vroege herkenning en snelle interventie zijn cruciaal.

Conclusie Bij SGLT2-remmergebruikers met anogenitale klachten is alertheid geboden. FG is zeldzaam maar levensbedreigend, met noodzaak tot snelle interventie waarbij staken van de SLGT2-remmer wordt aanbevolen.

INLEIDING

Sodium-glucose co-transporter-2-inhibitors (SGLT2-remmers, waaronder canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine) blokkeren selectief en reversibel de natrium-glucose-cotransporter-2 in de proximale tubuli, wat leidt tot glucosurie (±70–80 g/dag) en natriurese.[1-3] Dit resulteert in verlaging van de bloedglucose, milde bloeddrukdaling (2–4 mmHg) en gewichtsreductie (2–4 kg).[4] Dapagliflozine en empagliflozine zijn tevens geassocieerd met verbetering van linkerventrikelfunctie en vertraging van nierfunctieverlies. Hoewel primair geïndiceerd bij diabetes mellitus type 2 (DM2), worden SGLT2-remmers ook toegepast bij hartfalen, zoals in deze casus.[5-7] Een bekende bijwerking is het ontstaan van urogenitale infecties als gevolg van glucosurie.[1,8-10] Zeldzamere complicaties zijn diabetische ketoacidose en Fournier’s Gangreen (FG).[11] Het is echter onduidelijk of er sprake is van een causaliteit tussen SGLT2-remmers en het ontstaan van FG.

FG, voor het eerst beschreven door Jean Alfred Fournier in 1883, is een snel progressieve necrotiserende fasciitis van het perineum.[12] Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door uitgebreide weefselnecrose en kan leiden tot septische shock en multiorgaanfalen. Risicofactoren zijn onder meer DM2, obesitas en cardiovasculaire aandoeningen. De mortaliteit kan oplopen tot 80% bij uitblijven van snelle chirurgische interventie.[13-17]

Behandeling vereist in het algemeen direct chirurgische interventie gericht op source control, breedspectrum antibiotica en intensieve wondzorg.[15,18,19] Vanwege het ernstige beloop is opname op de intensive care (IC) vaak geïndiceerd. Relevante aspecten van IC-behandeling omvatten voornamelijk handhaving van hemodynamische stabiliteit met vasopressoren en respiratoire ondersteuning via mechanische ventilatie.

CASUSVERSLAG

Een 75-jarige obese man van Tunesische afkomst presenteerde zich op de spoedeisende hulp (SEH) van een perifeer ziekenhuis met sinds één week progressieve pijnklachten in de rechterbil. De medische voorgeschiedenis vermeldt diabetes mellitus type 2 (DM2), diastolisch hartfalen, hypertensie, hypercholesterolemie en urogenitale klachten secundair aan een prostaatcarcinoom. Voor het laatstgenoemde heeft de patiënt een transurethrale resectie van de prostaat ondergaan met nadien aanvullende ongecompliceerde perianale radiotherapie. Bloedglucosewaarden waren bij opname al langere tijd stabiel (HbA1c 48 mmol/L) en zijn tijdens opname gereguleerd middels metformine, langwerkende en zo nodig kortwerkende insuline. De behandeling met dapagliflozine werd circa 15 maanden voor presentatie geïnitieerd met als indicatie diastolisch hartfalen. Bij lichamelijk onderzoek werd een perianaal abces rechtslateraal geobjectiveerd. De afwijking werd behandeld middels incisie en drainage. Binnen 24 uur ontwikkelde zich een snel uitbreidend beeld met erytheem en hemorragische bullae ter hoogte van het perineum en scrotum en daarbij scrotale abcedering (figuur 1). Bij chirurgische exploratie van het scrotum werd een radicale necrotectomie met bilaterale castratie verricht (figuur 2). Hetgeen escaleerde naar een fulminant verloop van FG met septische shock met multiorgaanfalen waarvoor opname op de IC. De patiënt werd gedurende zes dagen met vasoactieve medicatie behandeld en kreeg zeventien dagen respiratoire ondersteuning via mechanische ventilatie.

Literatuuronderzoek

Sinds 2016 zijn over totaal zeventien patiënten casuïstiek beschreven van FG bij gebruikers van SGLT2-remmers (tabel 1). De leeftijd varieerde van 34 tot 72 jaar, waarbij dapagliflozine het meest frequent werd gebruikt. Symptomen traden op tussen 10 dagen en 6 jaar na start van de medicatie. Als risicofactoren werden obesitas en roken het meest beschreven. De opnameduur varieerde van 12 tot 51 dagen; vier patiënten vereisten IC-opname. Voor zover bekend is dit de eerste gepubliceerde casus in Nederland.

BESPREKING

Deze casus illustreert het fulminante beloop van FG bij een patiënt met meerdere comorbiditeiten en tevens risicofactoren: DM2, obesitas, doorgemaakte radiotherapie van het perianale gebied en een perianaal abces. Een opvallende factor bij deze patiënt is het gebruik van de SGLT2-remmer dapagliflozine.  Enerzijds is er data die een verlaagd risico beschrijft door het gebruik van SGLT2-remmers.[37] Betere glucoseregulatie bij DM2 zou dit mogelijk verklaren. Daarentegen zou juist de glucosurie, veroorzaakt door de SGLT2-remmer mogelijk verklarend kunnen zijn voor de data met juist een verhoogd risico.[1] De glucosurie verhoogt het risico op urogenitale infecties doordat glucose in de urine een voedingssubstraat biedt voor bacteriën. Dit vergrote infectierisico kan bijdragen aan de ontwikkeling van ernstige infecties, zoals mycosen en urineweginfecties, die bij kwetsbare patiënten de kans op ernstigere complicaties kunnen vergroten.[10,38]​ Causaliteit tussen SGLT2-remmers en FG is echter tot op heden niet aangetoond.[39,40] Het lijkt dus de vraag te zijn of er al dan niet sprake is van een causaal verband of dat de SGLT2-remmer eerder een bijstander is binnen een bestaand hoog-risicoprofiel.

De doorgemaakte perianale radiotherapie speelde wellicht een aanvullende rol in de pathogenese. Bestralingsschade kan namelijk leiden tot mucosale disruptie, verminderde weefselperfusie en lokale immunosuppressie, waardoor ulceraties of fistelvorming kunnen optreden – bekende toegangspoorten voor enterogene flora.[41,42]

FG is vrijwel altijd een polymicrobiële infectie, gekenmerkt door een synergetische combinatie van aerobe en anaerobe micro-organismen.[12,13,43] Aeroben verbruiken zuurstof, waardoor een anaeroob milieu ontstaat waarin anaeroben toxines en weefselnecrose veroorzaken.[44] In deze casus werden Escherichia coli – een frequent geïsoleerde verwekker – en Streptococcus bovis (S. gallolyticus) gekweekt, beide enterogene bacteriën die passen binnen het klassieke etiologisch spectrum van FG.[43,45] De empirische therapie bestond uit meropenem, clindamycine en vancomycine, na een eenmalige dosering gentamicine. Deze combinatie dekt breed grampositieve, gramnegatieve en anaerobe flora; clindamycine remt bovendien bacteriële toxineproductie.[46] Beide verwekkers waren gevoelig voor dit regime. In de case series van Bersoff-Matcha et al. werd een vergelijkbaar beleid gevolgd: in 8 van de 12 gevallen werd meropenem als initiële therapie toegepast, vaak in combinatie met clindamycine of vancomycine.[1] Andere regimes omvatten piperacilline/tazobactam of ceftriaxon, afhankelijk van lokale resistentiepatronen. Empirisch werd vancomycine gestart wat dekking biedt tegen mogelijke grampositieven. Ondanks dat deze zelden worden aangetoond bij FG,[12,16] werd er later tijdens opname een Enterococcus faecium gekweekt waardoor toevoeging van vancomycine gevalideerd was.

Bloedglucosewaarden voorafgaand aan opname zijn niet bekend, maar bij presentatie op de SEH was sprake van een HbA1c van 48 mmol/L (6,5%) en bloedglucose van 16,8 mmol/L. Het HbA1c is verhoogd, maar valt binnen de normaalwaarden bij een patiënt met DM2 en is ook het laagst gemeten HbA1c vergeleken met bekende data.[38] Op de IC werd glucoseregulatie gedaan uitsluitend via continue insulinetherapie, noodzakelijk om metabole ontsporing te voorkomen.

Om fecale besmetting van het perineale wondgebied te minimaliseren werd een colostoma aangelegd,[47] gevolgd door zes aanvullende chirurgische debridementen. Vanwege de omvang en complexiteit van het wondbed werd de patiënt overgeplaatst naar een brandwondencentrum voor VAC-therapie en huidtransplantaties.[12,48,49] Dit beleid is in overeenstemming met andere ernstig verlopende gevallen van FG, waarbij langdurige wondbehandeling en multidisciplinaire zorg essentieel bleken voor overleving. Zo ook bij deze patiënt; na een intensief traject met voornamelijk VAC-therapie en revalidatie na IC-opname, is de patiënt na circa vijf maanden ziekenhuisopname ontslagen. Dit beleid is in overeenstemming met eerder beschreven ernstige gevallen van FG, waarbij langdurige wondbehandeling en multidisciplinaire zorg bepleit wordt.[13,18]

CONCLUSIE

Onzeker blijft of SGLT2-remmers een causale rol spelen in het ontstaan van FG, dan wel fungeren als bijkomende factor binnen een reeds bestaand hoogrisicoprofiel. Wat zeker is, is dat FG een zeldzame aandoening is en dat deze casus het belang van vroege herkenning, adequate chirurgische en medicamenteuze behandeling en intensieve nazorg onderstreept. Op basis van de huidige literatuur en de bewezen voordelen van deze middelen is er geen aanleiding om SGLT2-remmers routinematig te onthouden. Blijvende alertheid op vroege symptomen is echter essentieel. In de acute fase dient de SGLT2-remmer te worden gestaakt worden en moet alternatieve therapie worden overwogen, waarbij ook op langere termijn herstart terughoudend dient te worden benaderd.

 

De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

Foto’s bij dit artikel zijn online niet beschikbaar en kunnen per e-mail worden opgevraagd bij de corresponderende auteur.