Basics
Dysregulatie van de homeostase in kritisch zieke patiënten: Toewerken naar een systeembiologische benadering
Inhoud:

    Auteur(s):

    Michael C. van Herwerden1, Henrik Endeman1,2, Nicole Juffermans1,

    1Afdeling Intensive Care, Erasmus MC, Erasmus Universiteit Rotterdam

    2Afdeling Intensive Care, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam

    Correspondentie:

    n. juffermans - n.juffermans@erasmusmc.nl
    ,
    Basics

    Dysregulatie van de homeostase in kritisch zieke patiënten: Toewerken naar een systeembiologische benadering

    De grenzen van syndroombenadering bij kritisch zieke patiënten

    In de huidige praktijk vormen anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek de basis voor een diagnose, gevolgd door behandeling volgens richtlijnen. Op de intensive care (IC) leiden deze vaak tot syndroomdiagnoses met brede criteria om complexiteit te beheersen en patiëntengroepen te uniformeren. De ernst van orgaandysfunctie wordt hierbij bepaald door de mate van benodigde ondersteunende therapie, zoals vasopressoren bij sepsis of zuurstoftoediening bij ARDS.

    Deze syndroombenadering richt zich op symptoombeschrijving, wat herkenning vergemakkelijkt, maar laat onderliggende verstoringen in de homeostatische balans grotendeels onbelicht. Een systeembiologische benadering daarentegen onderzoekt de verstoringen in homeostase die de symptomen veroorzaken.[1] Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van therapieën die specifieke ‘targets’ aanpakken om de verstoorde homeostase weer te herstellen en zo de ziekte vanuit de basis behandelen.

    Het PIRO-model

    Een systeembiologische benadering wordt ondersteund door het PIRO-model (Predispositie, Insult, Respons, Orgaandysfunctie, figuur 1), dat predispositie en homeostatische responsen integreert in aanvulling op orgaandysfunctie.[2] Bij kritisch zieke patiënten is het ‘insult’, zoals trauma of infectie vaak duidelijk. Over het belang van predispositie wordt steeds meer bekend. Zo verhoogt niet alleen roken het risico op ARDS, maar zijn er ook een aantal genetische variaties beschreven die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ARDS.[3, 4]

    Figuur 1 Visuele weergave van het PIRO-model met voorbeelden van parameters welke onder de verschillende elementen vallen

    Het PIRO-element ‘Respons’, waarschijnlijk deels afhankelijk van predispositie en insult, blijft echter complex en wordt klinisch nog beperkt gebruikt. Toepassing vereist inzicht in de biologische verstoringen van de homeostase. Maar kennishiaten maken het veelal nog onduidelijk welke parameters gemeten moeten worden en hoe verkregen waardes geïnterpreteerd moeten worden.[5] Dergelijke parameters worden vaak aangeduid als biomarkers. Biomarkers omvatten niet alleen fysiologische parameters (bloeddruk, hartslag etc.) en traditionele laboratoriumwaarden, maar ook RNA, proteomics en cellulaire markers.[1] Tijdens de COVID-19-pandemie hebben we ervaring opgedaan met het meten van biomarkers om de respons op het SARS-CoV-2-insult in te schatten. Eerst werd ferritine gebruikt als biomarker, gevolgd door interleukine-6 (IL-6) als indicator van ontstekingsactiviteit.[6]

    Van syndroomdiagnose naar responscluster

    Met de identificatie van een groeiend aantal biomarkers wordt het mogelijk patiëntgroepen te clusteren. Wanneer patiënten een vergelijkbaar patroon van biomarkers vertonen, spreekt men van een responscluster.[1]

    Calfee et al. heeft met deze methode aangetoond dat bij patiënten met ARDS twee verschillende clusters te onderscheiden zijn: een hypoinflammatoir en een hyperinflammatoir cluster. Het hypoinflammatoire cluster kenmerkt zich door lage concentraties van onder andere interleukine-6 (IL-6) en interleukine-8 (IL-8), gecombineerd met een verhoogd bicarbonaatgehalte.[7] Daarentegen vertoont het hyperinflammatoire cluster juist hoge waarden van deze interleukines en een verlaagd bicarbonaat. Dit laatste cluster wordt geassocieerd met een hogere mortaliteit en een lager aantal ventilatorvrije dagen.

    Ook bij sepsis zijn responsclusters geïdentificeerd. Binnen dit syndroom worden kenmerken gebruikt om de immuuncompetentie van patiënten te beoordelen, zoals de expressie van endotoxinetolerantie-genen, T-celuitputting en een verlaagde expressie van het human leucocyte antigen (HLA)-DR op monocyten. Deze biomarkers maken het mogelijk patiënten te groeperen binnen een spectrum van hyperinflammatie tot immunosuppressie.[8]

    Wanneer een biomarker of een cluster van biomarkers wordt geïdentificeerd waarvoor een gerichte behandeling mogelijk is, spreken we van treatable traits.

    Treatable traits gaan over de grenzen van klinische syndromen

    Identificatie van treatable traits overstijgt traditionele syndroomdiagnostiek door zich te richten op specifieke onderliggende pathofysiologische processen. Een gevolg hiervan kan zijn dat vergelijkbare pathofysiologische processen ten grondslag kunnen liggen aan verschillende syndroom diagnosen.  Een voorbeeld hiervan is de inzet van anti-IL-6-receptor therapie (tocilizumab) voor COVID-19 gerelateerde ARDS (6). Bij sepsis is er ook een sterk verhoogd IL-6 gehalte, zelfs hoger dan in COVID-ARDS.[9] Op grond hiervan zou je kunnen hypothetiseren dat anti-IL-6 therapie mogelijk kan worden geëxtrapoleerd naar sepsis- of pancreatitispatiënten (ook zonder infectie), waarin de IL-6 (receptor) pathway betrokken is. Dit illustreert hoe treatable traits zich richten op specifieke verstoringen in de homeostase, syndroomonafhankelijk (figuur 2).

    Figuur 2 Schematische voorstelling van dysregulatie van de homeostaseprocessen met vergelijkbare verstoring bij verschillende insulten (infectie, trauma, chirurgie en pancreatitis)

    Differentiatie van huidige syndromatische behandelingen

    Naast de toepassing van therapieën over de grenzen van klinische syndromen heen, heeft een systeembiologische benadering mogelijk ook gevolgen voor therapieën die momenteel worden aanbevolen voor de gehele syndroomgroep. De sepsisrichtlijn adviseert intraveneuze corticosteroïden bij een septische shock met aanhoudende hypotensie.[10] Deze aanbeveling is mede gebaseerd op de VANISH-studie, die het effect van vasopressoren en hydrocortison op nierfalen bij septische shock onderzocht.[11]

    De post-hoc analyse van de VANISH-studie heeft twee transcriptomische sepsisrespons-signaturen (SRS) aangetoond, die verschilden in immuunfunctie en in respons op de interventie.[12] Patiënten met een SRS-1 response waren relatief immuunsuppressief en hadden een betere uitkomst na hydrocortison, maar patiënten met een SRS-2 signatuur waren relatief immuuncompetent en bleek hydrocortison het overlijdensrisico bijna acht keer te verhogen. Deze bevinding suggereert dat op grond van biomarkers, het in een selecte groep juist verstandig kan zijn om af te zien van de standaardtherapie.

    Resilience en homeostase

    De geïdentificeerde clusters van homeostaseverstoring worden vaak al vroeg na IC-opname vastgesteld. Het is echter niet alleen het initiële cluster dat bepalend is voor de respons op een insult. Ook het herstelvermogen, of 'resilience', speelt een cruciale rol.[5] Resilience omvat concepten zoals resistentie (het actief bestrijden van een insult) en tolerantie (het beperken van schade door aanpassing). Resistentie en tolerantie zijn dynamische processen die in intensiteit fluctueren en elkaar afwisselen afhankelijk van omstandigheden en tijd. Ze beïnvloeden de mate van ‘orgaandisfunctie’ binnen het PIRO-model.

    Resilience speelt een cruciale rol in ARDS, dat traditioneel wordt gezien als een opeenvolging van pathobiologische fasen.[13] In de exsudatieve fase veroorzaakt schade aan de alveolaire epitheel-endotheelbarrière oedeem in alveolaire en interstitiële compartimenten. De proliferatieve fase richt zich op herstel van de alveolaire barrière. De fibrotische fase treedt slechts bij sommige patiënten op, vermoedelijk door schade aan type II alveolaire epitheelcellen. Pulmonale fibroblasten produceren procollageen-III-peptiden (PCP-III), voorlopers van collageen. Hoge concentraties van N-PCP-III zijn geïdentificeerd als vroege voorspellers van een ongunstige prognose bij ARDS. Of N-PCP-III-metingen ook kunnen bijdragen aan het selecteren van patiënten die baat hebben bij bijvoorbeeld glucocorticoïdtherapie ter vermindering van ARDS-gerelateerde longfibrose, is nog onduidelijk, maar interveniëren op dergelijke markers zou waardevol kunnen zijn bij het modelleren van resilience.[14]

    Clusterherkenning en platform trials

    Herstel van homeostase vereist inzicht in onderliggende mechanismen en gerichte behandelstrategieën. Identificatie van biomarkers die deze processen weerspiegelen en aan het bed van de patiënt inzetbaar zijn, moet een prioriteit zijn in translationeel onderzoek. Grootschalige datasets met langdurige observaties kunnen patronen en subtypes van homeostaseverstoringen identificeren. Machine learning kan clusters ontdekken en therapeutische doelwitten herkennen. Dit biedt mogelijkheden voor het behandelen van aandoeningen zoals sepsis, ARDS en trauma, met gedeelde fysiologische verstoringen ondanks verschillende oorzaken.

    Platformstudies bieden een onderzoeksmodel voor deze benadering. In dergelijke studies worden behandelingen niet specifiek op diagnoses getest, maar op gedeelde verstoringen in de homeostase. Hierdoor kunnen patiënten met verschillende aandoeningen, maar vergelijkbare pathofysiologische profielen, dezelfde therapie ontvangen. De flexibiliteit van platformstudies maakt het mogelijk om op basis van interimanalyses interventies snel aan te passen en effectieve behandelingen uit te breiden naar nieuwe patiëntengroepen.

    Hoewel platformstudies zoals REMAP-CAP al zijn toegepast op de IC, richten ze zich vooral op syndroomdiagnoses met verschillende behandeling [15]. Biomarker-gedreven precisiegeneeskunde wordt nog weinig op deze wijze onderzocht binnen een platformsetting op de IC. De komende jaren zou de IC de focus moeten verleggen van heterogene syndromen naar data-infrastructuren die gericht zijn op het identificeren van homeostase verstoring en potentiële therapieclusters. Alleen zo kunnen we vooruitgang boeken richting een systeembiologische benadering van IC-behandelingen.

    De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

    Vragen

    Referenties

    1. Maslove DM, Tang B, Shankar-Hari M, Lawler PR, Angus DC, Baillie JK, et al. Redefining critical illness. Nat Med. 2022;28(6):1141-8.
    2. Marshall JC. The PIRO (predisposition, insult, response, organ dysfunction) model: toward a staging system for acute illness. Virulence. 2014;5(1):27-35.
    3. Calfee CS, Matthay MA, Kangelaris KN, Siew ED, Janz DR, Bernard GR, et al. Cigarette Smoke Exposure and the Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. 2015;43(9):1790-7.
    4. Artigas A, Barbas CSV, Matthay MA. Unraveling the enigma of genetics and phenotypes in ARDS. Intensive Care Med. 2024;50(1):125-7.
    5. Shankar-Hari M, Calandra T, Soares MP, Bauer M, Wiersinga WJ, Prescott HC, et al. Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. Lancet Respir Med. 2024;12(4):323-36.
    6. Writing Committee for the R-CAPI, Higgins AM, Berry LR, Lorenzi E, Murthy S, McQuilten Z, et al. Long-term (180-Day) Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 in the REMAP-CAP Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(1):39-51.
    7. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA, et al. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611-20.
    8. van der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ. The immunology of sepsis. Immunity. 2021;54(11):2450-64.
    9. Kox M, Waalders NJB, Kooistra EJ, Gerretsen J, Pickkers P. Cytokine Levels in Critically Ill Patients With COVID-19 and Other Conditions. JAMA. 2020;324(15):1565-7.
    10. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181-247.
    11. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al. Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(5):509-18.
    12. Antcliffe DB, Burnham KL, Al-Beidh F, Santhakumaran S, Brett SJ, Hinds CJ, et al. Transcriptomic Signatures in Sepsis and a Differential Response to Steroids. From the VANISH Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(8):980-6.
    13. Forel JM, Guervilly C, Hraiech S, Voillet F, Thomas G, Somma C, et al. Type III procollagen is a reliable marker of ARDS-associated lung fibroproliferation. Intensive Care Med. 2015;41(1):1-11.
    14. Hendrickson CM, Crestani B, Matthay MA. Biology and pathology of fibroproliferation following the acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med. 2015;41(1):147-50.
    15. Angus DC, Berry S, Lewis RJ, Al-Beidh F, Arabi Y, van Bentum-Puijk W, et al. The REMAP-CAP (Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform for Community-acquired Pneumonia) Study. Rationale and Design. Ann Am Thorac Soc. 2020;17(7):879-91.