de intensivist

Samenvatting

Er zijn verschillende formuleringen van amfotericine B op de intensive care beschikbaar, lipide en niet-lipide, met significante verschillen in dosering en veiligheid. Deze casus beschrijft een patiënt die een twintigvoudige overdosis niet-lipide amfotericine B overleefde.

Inleiding

Amfotericine B is een breedspectrum antifungaal middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van systemische schimmel- en gisteninfecties.[1] Het middel kan echter ernstige toxische effecten hebben, met name bij overdosering.[1] Er zijn verschillende formuleringen van amfotericine B beschikbaar, waaronder een niet-lipide formulering met natriumdeoxycholaat (DOC) (aanbevolen therapeutische dosis 0,25-1 mg/kg/dag) en lipide formuleringen, zoals liposomaal amfotericine B (L-AmB) (3-5 mg/kg/dag). Wij presenteren het klinisch beloop en gegevens over de farmacokinetiek van amfotericine B na een accidentele overdosering met 5 mg/kg amfotericine B DOC door een medicatiefout.

Casus

Een 62-jarige vrouw met een recente aneurysmatische subarachnoïdale bloeding met een externe ventrikel drain (EVD) vanwege hydrocefalus presenteert zich met een vermoedelijke ventriculitis. De patiënte werd opgenomen op de intensive care (IC).  De liquorkweek was positief voor Acinetobacter baumannii. Er werd gestart met 3000 mg meropenem per dag en de EVD werd verwijderd. Twee dagen later werd een nieuwe liquorkweek positief voor Candida albicans, waarvoor L-AmB (5 mg/kg/dag) en flucytosine (25 mg/kg, viermaal daags) werden gestart. Ze ontving een eerste dosis van 465 mg L-AmB en 2330 mg flucytosine. Op de tweede behandeldag ontving de patiënt per abuis 465 mg amfotericine B DOC in plaats van de liposomale variant. Binnen twee uur ontwikkelde ze buikpijn, misselijkheid, braken en respiratoire insufficiëntie. Haar GCS verslechterde (E4M6V2) en de systolische bloeddruk zakte onder 100 mmHg. Ze verkeerde in shock en werd geïntubeerd. Laboratoriumonderzoek toonde een ernstige anemie (Hb 3,9 mmol/l), trombocytopenie (138 x 10⁹/l), metabole acidose (pH 7,16, bicarbonaat 16 mmol/l, lactaat 12,7 mmol//l), nierfalen (Creatinine 167 µmol/l, ureum 12,3 mmol/l en leverfalen (ASAT 710 U/l, ALAT 371 U/l).

De antifungale therapie werd gestaakt. De serumconcentratie van amfotericine B daalde van 1,32 µg/ml naar 0,62 µg/ml tussen 50 en 103 uur na de overdosis (figuur 1), met een gemiddelde halfwaardetijd van 49 uur. De amfotericine B serumconcentraties daalden verder naar 0,48 en 0,26 µg/ml na de eerste en tweede plasmaferese-sessie. De derde plasmaferese-sessie had geen effect op de serumconcentratie. Daarnaast kreeg de patiënte vijf dagen continue veno-veneuze hemodiafiltratie (CVVHDF) vanwege nierfalen, wat ook geen effect had op de serumconcentratie. Twintig dagen na de medicatiefout werd mevrouw geëxtubeerd en vier dagen later werd ze overgeplaatst naar de verpleegafdeling.

Figuur 1 Amfotericine B concentraties (y-as) over de tijd (x-as). De blauwe lijn toont de Amfotericine B concentraties. De verticale oranje kolommen tonen de drie plasmaferese-sessies. Het grijze vlak stelt de tijd aan continue veno-veneuze hemodiafiltratie (CVVHDF) voor.

Bespreking

Deze casus betreft een accidentele twintigvoudige overdosis amfotericine B DOC, resulterend in shock, nier- en leverfalen en ernstige hematologische afwijkingen. Dit case-report biedt nieuwe inzichten in de farmacokinetiek van amfotericine B, met name de veel kortere halfwaardetijd dan eerder beschreven (49 uur vs. 15 dagen).[2,3] Twee plasmaferese-sessies leidden tot een verdere daling van de amfotericine B serumconcentraties, wat suggereert dat plasmaferese de eliminatie kan versnellen.

Een PubMed literatuuronderzoek naar 'amphotericin B' en 'overdose' identificeerde vier case-reports met volwassen patiënten.[4-7] Plasmaferese leidde in twee gevallen tot betere uitkomsten,[6,7] terwijl bij de overige twee zonder plasmaferese een fatale afloop werd gerapporteerd.[4,5] De dodelijke gevallen betroffen echter een tweemaal zo hoge overdosering, wat de ernst van de intoxicatie kan verklaren.

Amfotericine B wordt snel verdeeld vanuit de intravasculaire naar de extravasculaire ruimte, na terug diffusie worden piekserumconcentraties na 24 uur bereikt.[1,8] De eliminatieroute is onbekend en wordt niet significant beïnvloed door nier- of leverfalen.[8] Vanwege zijn hoge molecuulgewicht, sterke eiwitbinding en lipofiele aard is amfotericine B slecht dialyseerbaar.[8] Plasmaferese kan worden ingezet bij eliminatie van sterk eiwitgebonden stoffen, maar is risicovol vanwege risico op hypocalciëmie, metabole alkalose en stollingsstoornissen.[13] Gezien de toxische eigenschappen van amfotericine B en medicatiefouten met dodelijke afloop, werd plasmaferese aanbevolen bij deze patiënt.

Om herhaling van deze medicatiefout te voorkomen, heeft het ziekenhuis amfotericine B DOC volledig van de IC verbannen. Alleen L-AmB is nu beschikbaar.

Conclusie

Deze casus beschrijft een patiënt die een twintigvoudige overdosis amfotericine B DOC overleefde. Dit case-report toonde aan dat de halfwaardetijd van amfotericine B aanzienlijk korter is dan eerder gerapporteerd. Plasmaferese kan mogelijk de eliminatie van amfotericine B bespoedigen, maar het precieze effect blijft onduidelijk.

De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

Dit case-report is een aangepaste versie van een eerder verschenen case-report: Van Oers JAH, Workum JD, Voorzaat BM, Jaspers TCC. Pharmacokinetics of amphotericin B after accidental overdose in an adult critically ill patient treated with plasmapheresis: a case report and review of literature. Int J Basic Clin Pharmacol 2024;13:276-9.