de intensivist

Samenvatting

Een 73-jarige vrouw presenteerde zich op de spoedeisende hulp (SEH) met acuut nierfalen. Na opname werden auto-immuundiagnostiek en een nierbiopt ingezet. Serologie op antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA) bleek negatief. Ondanks dialyse en ultrafiltratie ontwikkelde patiënte respiratoire insufficiëntie, waarvoor opname op de Intensive Care (IC) en intubatie plaatsvonden. Bronchoscopie toonde diffuus alveolaire bloedingen. Er bleek sprake van een pulmonaal-renaal syndroom. Het nierbiopt toonde een pauci-immuun cresentische glomerulonefritis (PICGN). Er volgde een IC-opname van ruim 50dagen. PICGN is in 90% van de gevallen geassocieerd met een ANCA-geassocieerde vasculitis en behoeft vroegtijdige behandeling om irreversibele nierschade te voorkomen. Negatieve auto-immuunserologie kan hierbij vertragend werken. Deze casus benadrukt het diagnostisch belang van een nierbiopt bij patiënten met acuut nierfalen van onduidelijke etiologie.

Inleiding

Pauci-immuun cresentische glomerulonefritis (PICGN) is een zeldzame snel progressieve aandoening die kan leiden tot terminaal nierfalen. In 90% van de gevallen komt PICGN voor bij een ANCA-geassocieerde vasculitis.^[1-2] Veel patiënten presenteren zich met griepachtige verschijnselen. Klinisch wordt de aandoening gekenmerkt door nierfalen met hematurie en proteïnurie. Extrarenale manifestaties van vasculitis in de huid, zenuwen, onderste luchtwegen en musculoskeletale weefsels worden ook gezien.^[2] Nierbiopsie is essentieel voor de diagnose, tenzij het een typisch (ANCA-positief) beeld betreft. PICGN karakteriseert zich door halvemaanvormige, fibrinoïde necrose (crescents) onder lichtmicroscopie en weinig tot geen immuunafzettingen bij immunofluorescentie microscopie.^[3] PICGN is de meest voorkomende oorzaak (65-70%) van agressieve glomerulonefritis en komt voornamelijk voor bij Kaukasische patiënten tussen 60-85 jaar.^[4]

Casus

Een 73-jarige vrouw bekend met hypertensie werd gezien op de SEH met twee maanden durende malaise en gewrichtsklachten. Bij lichamelijk onderzoek waren er behalve zwelling van de handen en een diep-veneuze trombose (DVT) van v. poplitea links geen aanwijzingen voor een systeemziekte. Het laboratoriumonderzoek toonde een ernstige nierinsufficiëntie (tabel 1), een verontreinigd urinesediment en niet-glomerulaire hematurie. De thoraxfoto liet een normaal cardiopulmonaal beeld zien. En een post-renale oorzaak van nierinsufficiëntie werd echografisch uitgesloten. Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan vasculitis, lupus nefritis, focale segmentale glomerulosclerose, of nierinsufficiëntie bij gelijktijdig gebruik van ibuprofen en een ACE-remmer.

Tabel 1 Laboratoriumonderzoek op verschillende momenten in het beloop

Patiënte werd opgenomen en er werd gestart met vochtsuppletie, antistolling bij DVT en antibiotica gericht op een urineweginfectie. Aanvullend onderzoek bestond uit spoedbepaling van ANCA en antiglomerulaire basaalmembraan antistoffen (anti-GBM), die negatief waren, en een nierbiopt op dag vijf na opname (vertraagd door antistolling). Dezelfde dag werd bij verslechteren van de nierfunctie intermitterende hemodialyse (IHD) gestart. Ondanks extra IHD en ultrafiltratie ontwikkelde patiënte op dag tien van opname respiratoire insufficiëntie waarvoor IC-opname en intubatie plaatsvonden. Bronchoscopie toonde diffuse alveolaire bloedingen. Er bleek sprake van een pulmonaal-renaal syndroom. Het nierbiopt toonde een PICGN waarbij vrijwel alle glomeruli waren aangedaan (figuur 1). Opmerkelijk genoeg was de eerder ingezette serologie voor ANCA, anti-GBM antistoffen en verder ook antinucleaire antistoffen en reumafactor negatief. C3 en C4 waren niet afwijkend. Bij bronchoalveolaire lavage werden er geen respiratoire verwekkers gevonden. Er werd gestart met methylprednisolon, cyclofosfamide en plasmaferese. IHD werd vervangen door continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH).  Er werd periodiek buikligging toegepast vanwege hoge beademingsdrukken.

Figuur 1 Histologie van het nierbiopt van besproken casus
Glomerulus met halvemaanvormige fibrinoïde necrose (crescent)

Geleidelijk konden de beademingsvoorwaarden worden afgebouwd, en uiteindelijk vond detubatie plaats. CVVH werd vervangen door IHD en diuretica. De creatinineklaring nam gestaag toe waarop IHD werd gestaakt. De patiënte werd overgeplaatst naar de afdeling interne geneeskunde. En na een ziekenhuisopname van tien weken werd zijontslagen naar een revalidatiecentrum voor verder herstel van IC-verworven zwakte. Twee maanden later was de nierfunctie hersteld naar een serum creatinine 174 µmol/l met een endogene creatinineklaring van 28 ml/minuut.

Bespreking

De casus presenteert een ernstig pulmonaal-renaal syndroom bij een PICGN. Dit is een zeldzame ziekte (geschatte incidentie zeven per miljoen personen) die zich doorgaans presenteert bij een ANCA-geassocieerde vasculitis.^[3] Deze casus was opmerkelijk omdat er geen ANCA aantoonbaar was.

Crescentische glomerulonefritis (CGN) wordt gekenmerkt door progressief nierfalen, met in het nierbiopt halvemaanvormige fibrinoïde necrose in het kapsel van Bowman (t.g.v. destructie van glomerulaire capillairen).^[4] CGN wordt onderverdeeld in verschillende typen, o.b.v. etiologie en histologische immunofluorescentie.^[4] De immuuncomplex-gemedieerde vorm ontstaat door schade aan glomerulaire capillairen t.g.v. depositie van immuuncomplexen, bijvoorbeeld bij lupus nefritis, IgA-nefropathie, IgA-vasculitis of postinfectieuze glomerulonefritis. Ten tweede kan CGN ontstaan door auto-antilichamen tegen het glomerulaire basaalmembraan (anti-GBM), zoals bij Goodpasture syndroom. Ten derde kan er sprake zijn van PICGN, waarbij er bij immunofluorescentie geen immuun-deposities aantoonbaar zijn. PICGN presenteert zich doorgaans als een ANCA-geassocieerde vasculitis zoals (eosinofiele) granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.^[2] In ongeveer 10% van de gevallen van PICGN is er geen ANCA aantoonbaar. Negatieve auto-immuunserologie sluit CGN dus niet uit.

Gezien de zeldzaamheid van ANCA-negatieve PICGN is het onduidelijk of dit ziektebeeld fundamenteel verschilt van ANCA-positieve PICGN. De etiologie van ANCA-negatieve PICGN is onduidelijk. Er zijn aanwijzingen dat ANCA niet alleen als biomarker dient maar ook een rol speelt in de pathogenese van vasculitis.^[5] Dit zou duiden op een andere pathogenese van ANCA-negatieve PICGN. Case series laten zien dat ANCA-negatieve PICGN in een gedeelte van patiënten geassocieerd is met infecties of maligniteit.^[6] Een retrospectieve studie laat zien dat patiënten met ANCA-negatieve PICGN vergeleken met ANCA-positieve PICGN minder constitutionele symptomen (koorts, artralgie) en minder extrarenale ziektemanifestaties hebben.^[7] Zij laten slechtere renale uitkomsten en significant meer proteïnurie zien. In deze studie overleed 21% van de patiënten met ANCA-negatieve PICGN binnen één jaar, 39% overleefde met eindstadium nierfalen.

De behandeling van PICGN bestaat uit methylprednisolon, bij ernstige ziekte aangevuld met cyclofosfamide en eventueel plasmaferese.^[3,4] De onderhoudstherapie (na drie maanden remissie) kan bestaan uit azathioprine of rituximab, en lagere doseringen prednison. Gezien de beperkte patiënten-aantallen en onduidelijke etiologie is er geen specifieke therapie voor ANCA-negatieve PICGN. Het percentage aangedane glomeruli in het biopt is prognostisch voor het herstel. Vroegtijdig starten van behandeling is essentieel om irreversibele nierschade te voorkomen. Negatieve auto-immuunserologie kan hierin vertragend werken.

Conclusie

Bovenstaande casus van een ernstig pulmonaal-renaal syndroom als gevolg van ANCA-negatieve PICGN toont het diagnostische belang van het nierbiopt bij elke klinische verdenking op (PI)CGN, aangezien dit ziektebeeld ook bij negatieve ANCA-serologie op kan treden.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen. De auteurs bedanken drs. B. van Bemmel, voor het voorzien van histologiebeelden. De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.