de intensivist

Samenvatting

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een genetische aandoening, gekenmerkt door een tekort aan het SMN-eiwit. SMA leidt tot spierzwakte en -atrofie door degeneratie van motorneuronen. Bij patiënten met SMA is als gevolg van de sterk verminderde spiermassa de vastentolerantie gestoord. Hierdoor ontwikkelen zij sneller ketose waardoor zij een groter risico hebben op een euglykemische ketoacidose. Deze ketoacidose ontstaat tijdens een periode van katabolie, zoals tijdens verminderde voedselinname en stress. Het begrijpen van de onderliggende mechanismen van ketogenese en ketose bij SMA is essentieel voor het tijdig herkennen en behandelen van deze levensgevaarlijke complicatie. Onbehandeld kan euglykemische ketoacidose leiden tot respiratoir falen, hypovolemische shock, coma en de dood.

Inleiding

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een autosomaal recessieve neuromusculaire ziekte welke wordt veroorzaakt door een tekort aan het survival motor neuron (SMN) eiwit. Het ontbreken van functionele SMN-eiwitten resulteert in degeneratie van de hersenstamkernen en spinale motorneuronen waardoor spierzwakte en -atrofie ontstaat.[1] SMA varieert in ernst en wordt geclassificeerd op basis van spierzwakte, leeftijd van klachtenpresentatie en genetische karakteristieken. SMA typen 0 en 1, de meest ernstigste vormen, kennen een levensverwachting van gemiddeld 2 jaar. De levensverwachting van SMA type 2 kan met ondersteunende therapie 20-40 jaar bedragen. SMA type 3 en 4 hebben geen substantiële invloed op de levensverwachting.[2,3] Aanvankelijk werd SMA beschouwd als een primaire motorneuronziekte, echter wordt extra-neuronale betrokkenheid steeds meer erkend. Een belangrijke complicatie van SMA is euglykemische ketoacidose, een levensgevaarlijke metabole stoornis die wordt ondergediagnosticeerd.

Case report

Een 25-jarige man is bekend met SMA type 2 waarbij hij een thoracale scoliosecorrectie heeft ondergaan, behandeld wordt met nachtelijke beademing middels BiPAP en gekend is met chronische voedingsproblematiek met cachexie waarvoor hij een PEG-sonde heeft. Patiënt werd opgenomen in het Erasmus MC voor revisie van de PEG-sonde. De procedure vond plaats onder algehele anesthesie en verliep ongecompliceerd. Vanwege de combinatie van algehele anesthesie, opiaten en nachtelijke BiPAP werd patiënt postoperatief opgenomen op de PACU voor observatie. De volgende ochtend werd hij ontslagen naar de reguliere verpleegafdeling. Er werd routinematig algemeen laboratoriumonderzoek afgenomen. Hieruit bleek sprake van een hypokaliëmie (2,4mmol/l). Het ECG toonde vlakke tot negatieve T-toppen. Patiënt zelf was klachtenvrij. Hij werd opgenomen op de Intensive Care voor intraveneuze kaliumsuppletie onder telemetrie.

Bij opname werd opnieuw oriënterend bloedonderzoek verricht. Opvallende afwijkende waarden waren een hypofosfatemie (0,38mmol/l) en een partieel respiratoir gecompenseerde metabole acidose (pH 7.25, pCO₂ 4kPa, HCO₃^- 16mmol/l). De gecorrigeerde anion gap was 16. Vanwege een osmol gap <10 en een delta-gap van 0.6 werd, gezien het extreem lage lichaamsgewicht van 25kg, differentiaal diagnostisch gedacht aan een paracetamolintoxicatie dan wel ketoacidose. Een paracetamolintoxicatie werd uitgesloten. Urineonderzoek toonde 4+ ketonen bij een serumglucose van 4,9mmol/l waarmee de diagnose euglykemische ketoacidose werd gesteld. Patiënt kreeg een eenmalige bolus glucose 20% i.v. en kortdurende insuline-infusie. Vanwege de bekende voedingsproblematiek, recente PEG-disfunctie en een hypofosfatemie werd een passend voedingsschema samengesteld, waarbij voldoende koolhydraten werden gegeven en elektrolyten werden gesuppleerd. Hiernaast werd gecontroleerd op het ontwikkelen van het refeeding syndroom. Na correctie van de elektrolyten en herstel van de ketoacidose kon patiënt worden ontslagen naar de verpleegafdeling.

Bespreking

Euglykemische ketoacidose is een levensgevaarlijke en ondergediagnosticeerde metabole stoornis. Deze vorm van ketoacidose ontstaat sluipender dan een diabetische ketoacidose en kent een wisselende klachtenpresentatie waarbij misselijkheid/braken, kortademigheid en malaise op de voorgrond staan. Door afwezigheid van een hyperglykemie en het verraderlijke beloop kan dit bij een nietsvermoedende arts leiden tot vertraging van de diagnose en behandeling, waardoor de mortaliteit toeneemt. Bij lichamelijk onderzoek kunnen tachypneu, verminderd bewustzijn en tekenen van dehydratie voorkomen. Laboratoriumonderzoek toont een metabole acidose met verhoogde anion gap als gevolg van ketonproductie. Onbehandeld kan een euglykemische ketoacidose leiden tot respiratoir falen, hypovolemische shock, coma en de dood.[4] Een sterk verlaagde spiermassa met dientengevolge lage katabole reserve, afwijkende pancreasfunctie met toegenomen glucagon- en afgenomen insulineproductie en een gestoorde vetzuuroxidatie dragen bij aan de pathofysiologie bij patiënten met SMA.[5-7] Patiënten met SMA hebben een verhoogd risico op een euglykemische ketoacidose, met name rondom tijden van verminderde intake of verhoogde stress.[8]

Bij een verminderde beschikbaarheid van glucose wordt het bloedglucose door de lever in stand gehouden door glycogenolyse en gluconeogenese. Bij gluconeogenese worden glycerol uit vetweefsel en glucogene aminozuren uit spierweefsel omgezet in glucose. Om te zorgen dat het geproduceerde glucose beschikbaar blijft voor de hersenen zullen andere cellen van het lichaam hun energie halen uit de verbranding van vetzuren (i.e. vetzuuroxidatie). Hersencellen zijn niet in staat tot vetzuuroxidatie. Naast glucoseproductie zal ook ketonenproductie op gang komen als alternatieve energiebron voor de hersenen, het hart en de skeletspieren. Ketonenproductie vindt plaats in de lever. Ketogenese wordt gestimuleerd door pro-ketogene hormonen zoals glucagon, cortisol, adrenaline en groeihormoon; insuline remt ketogenese.[9]

Bij het ontstaan van een euglykemische ketoacidose bij patiënten met SMA staat de sterk verminderde spiermassa centraal. Door de verminderde spiermassa is het aanbod van glucogene aminozuren kleiner. Hierdoor is de gluconeogenese beperkt en gaat het lichaam eerder over tot ketogenese.[5] De disbalans in de endocriene pancreasfunctie met glucagonhypersecretie draagt bij aan de snelle ketogenese.[6] Bovendien zijn er aanwijzingen dat patiënten met SMA een minder effectieve vetzuuroxidatie hebben met verhoogde vetzuurmetabolieten en verlaagde vrije carnitine-waarden.[10] Ook dit kan bijdragen aan een sneller optredende ketonenproductie. Omdat skeletspieren belangrijke verbruikers van ketonen zijn, zullen de ketonlichamen ook sneller stapelen bij de verminderde spiermassa. Bovenstaande mechanismen verklaren waardoor patiënten met SMA makkelijk een euglykemische ketoacidose ontwikkelen (figuur 1).

Figuur 1 Betrokken mechanismen voor een abnormaal glucose metabolisme bij SMA-patiënten.
Vanwege de lage spiermassa is er slechts een beperkte hoeveelheid glycogeen aanwezig voor de glycogenolyse en zijn er minder glycogene aminozuren beschikbaar voor de gluconeogenese waardoor het lichaam eerder gedwongen wordt tot ketogenese. Door de hogere ratio van ketogene hormonen ten opzichte van insuline wordt de lipolyse en vrije vetzuuroxidatie gestimuleerd, waardoor de ketogenese wordt onderhouden. De vrije vetzuren en ketonlichamen kunnen vanwege de lage spiermassa onvoldoende worden opgenomen en verbruikt. Deze cascade leidt tot opeenstapeling van ketonlichamen met als gevolg een ketoacidose.

Behandeling van een euglykemische ketoacidose bij patiënten met SMA bestaat uit toediening van intraveneus glucose en koolhydraten om de katabolie te doorbreken. Insuline kan worden bijgegeven om de ketonenproductie te remmen. Hiernaast dienen elektrolyten gecorrigeerd te worden en is frequente monitoring van bloedwaarden (glucose en elektrolyten) en urine-ketonen van belang. Bij normalisatie van de laboratoriumwaarden kan de behandeling worden gestopt.

Concluderend hebben patiënten met SMA een verhoogd risico op euglykemische ketoacidose waarbij de sterk verlaagde spiermassa een essentiële rol speelt. Ook verstoringen in de endocriene pancreasfunctie met glucagonhypersecretie en een gestoorde vetzuuroxidatie zijn bijdragend. Het is belangrijk om een euglykemische ketoacidose bij patiënten met SMA vroegtijdig te herkennen zodat snelle behandeling mogelijk is.

Patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus. De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen