de intensivist

Casus

Een 60-jarige vrouw wordt na een auto-ongeval opgenomen op de IC met multitraumatisch letsel. Na enkele dagen stabiliseert haar toestand en wordt, op opnamedag 4, gestart met profylactische antistolling middels dalteparine. Op dag 10 klaagt zij over forse pijn in de linker kuit en blijkt er sprake van een trombose van de vena saphena magna. Het trombocytenaantal is in die periode tevens gedaald van 345 naar 87 x10⁹/l. 

1. Wat is de differentiaal diagnose van een trombocytopenie?

De differentiaal diagnose van een trombocytopenie is breed en kan grofweg ingedeeld worden in drie categorieën; een verminderde aanmaak, verhoogd verbruik/afbraak en een laboratoriumbepalingsartefact. In de eerste categorie kan gedacht worden aan onder meer beenmergaandoeningen, infecties, voedingsdeficiënties, endocriene stoornissen (zoals een hypo- en hyperthyreoïdie) en toxische invloeden. Oorzaken van een verhoogde trombocytenafbraak zijn onder andere immuun trombocytopenie (ITP), geneesmiddel-geïnduceerde trombocytopenie (waaronder heparine), diffuse intravasale stolling (DIS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytische uremisch syndroom (HUS), sepsis, virale infecties, leverfalen en auto-immuunziekten.[1,2]

2. Wanneer denk je aan een heparine geïnduceerde trombocytopenie en welke diagnostiek zet je in?

Een heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT) moet worden overwogen bij een daling van het trombocytenaantal na starten van heparine, hierbij moet gekeken worden naar de timing van de daling, of er een paradoxale trombose (ondanks trombocytopenie) aanwezig is en of er sprake is van risicofactoren, zoals gebruik van ongefractioneerde heparine, een doorgemaakt trauma of chirurgische ingrepen.

Een HIT kent twee vormen: type 1 en 2. Bij type 1 ontstaat een trombocytopenie binnen enkele dagen na starten van de heparine en deze trombocytopenie is meestal niet ernstig (trombocyten > 100x10⁹/l). Het is een niet-immunologische reactie en de trombocyten stijgen vaak vanzelf weer, ook indien de heparine gecontinueerd wordt. Type 2 is een ernstige immuungemedieerde vorm, waarbij de trombocytopenie meestal 5 tot 14 dagen na het starten van de heparine ontstaat, immers het duurt een aantal dagen voordat er antilichamen zijn gevormd. Er ontstaat hypercoagulatie door activatie en aggregatie van trombocyten door een vorming van immuuncomplexen van heparine-afhankelijke antistoffen en plaatjesfactor 4 (PF4), met mogelijke arteriële of veneuze trombose tot gevolg. Indien er een trombose bij de HIT is ontstaan, wordt de afkorting HITT (heparin induced thrombocytopenia and trombosis) gebruikt.[3,4]

Om de waarschijnlijkheid van een HIT in te schatten en te bepalen of verdere diagnostiek nodig is wordt het 4T’s score systeem gebruikt (tabel 1).[5]

De HIT score van de onze patiënte is 7. Als mogelijke andere oorzaak wordt nog gedacht aan een beenmergsuppressie bij peritonitis, waarop 1 punt wordt gescoord op onderdeel 4. De andere onderdelen leveren 2 punten op. 

3. Wat zijn de valkuilen van de aanvullende diagnostiek?

Bij start van het diagnostisch proces wordt gekeken naar de waarschijnlijkheid van HIT middels het 4-T’s scoringssysteem. Deze score heeft een hoge negatief voorspellende waarde (bijna 100%), echter de positief voorspellende waarde is aanzienlijk lager. In de intermediaire risicogroep is dit slechts 10-20% en voor de hoge pre-test-waarschijnlijkheidsgroep ligt dit tussen de 40 en 80%.[5] Er is dus zeker vervolgdiagnostiek nodig om de diagnose te bevestigen. Echter ook dit aanvullende laboratoriumonderzoek heeft zijn beperkingen. De ELISA-test (op anti-PF4/heparine IgG) is zeer sensitief maar niet specifiek. Deze testen kunnen ook antistoffen aantonen die niet leiden tot het klinisch beeld, dus een vals positieve uitslag.[6] Daarnaast zijn er ook vals-negatieve uitslagen; een deel van de patiënten met een klinische HIT heeft antistoffen tegen eiwitten die sterk lijken op PF4, zoals IL-8 of NAP-2, welke met standaardtesten niet altijd worden gevonden.[7,8] Tot slot zijn functionele testen zoals serotoninerelease assay (SRA) en HIPAA complex niet overal beschikbaar. Een positieve SRA duidt op de aanwezigheid van antilichamen die binden aan PF4 (welke zorgen voor een serotonine release).

4. Wat is de behandeling van een HIT?

Bij een verdenking op HIT (4-T’s score intermediair of hoog) wordt geadviseerd om te stoppen met het geven van heparinederivaten. Denk hierbij ook aan heparinebevattende spoelingen en katheters. Het stoppen van de heparine is echter niet voldoende om trombose te voorkomen. Hiervoor is alternatieve antistolling nodig in therapeutische dosering. De voorkeur is hierbij argatroban of danaparoïd. Alternatieven zijn bivalirudine (bij percutane coronaire interventie) en fondaparinux (synthetisch pentasaccharide dat factor Xa inhibeert en geen kruisreactie geeft). Directe orale anticogulatia (DOACs) worden bij stabiele patiënten steeds vaker gegeven vanwege de voorspelbare farmacokinetiek en omdat deze geen interactie hebben met PF4. Er wordt geadviseerd om niet te snel te starten met vitamine K-antagonisten; dit kan de trombose verergeren en leiden tot huidnecrose en gangreen. Vitamine K-antagonisten remmen immers de aanmaak van vitamine K- afhankelijke stollingsfactoren én van de natuurlijke antistollingsfactoren proteïne C en S. Proteïne C heeft een kortere halfwaardetijd dan de stollingsfactoren II, IX en X waardoor het niveau van proteïne C snel daalt en er tijdelijk sprake is van een procoagulante toestand. Dit leidt tot verhoogde kans op trombose van de kleine vaten in de huid. Start een vitamine K-antagonist pas bij een trombocytenaantal > 150x10⁹/l. Bij HIT(T) is een trombocytentransfusie relatief gecontra-indiceerd/niet geïndiceerd. In geval van een actieve bloeding (WHO > graad 2 bloeding), of rondom een ingreep met een hoog bloedingsrisico, kan een trombocytentransfusie overwogen worden.[1] Het risico op trombose na HIT blijft 4 tot 6 weken aanwezig nadat de adequate behandeling is gestart. Het advies is 3 maanden therapeutische antistolling te gebruiken bij een bewezen trombose en 4 tot 6 weken indien er geen bewezen trombose is.[9] 

Bij onze patiënte werd de dalteparine gestopt en gestart met danaparoïd. Het trombocytenaantal steeg na het staken van de dalteparine en was 170 x 10⁹ op dag 16.

5. Wat betekent dit in de toekomst voor een patiënt met HIT?

Bij hernieuwde blootstelling aan heparine (UFH of LMWH) kan opnieuw HIT optreden, zelfs binnen enkele uren. Antistoffen kunnen weken tot maanden, en ook nog veel langer aanwezig blijven. Daarom is heparine levenslang gecontra-indiceerd en zal een alternatief gekozen moeten worden.

Bij een profylactische indicatie wordt de voorkeur gegeven aan argatroban (in geval van nierinsufficiëntie) of danaparoïd (bij ernstig leverfalen). Fondaparinux is niet officieel geregistreerd voor de indicatie HIT maar wordt wel steeds meer toegepast vanwege het gunstige gebruiksprofiel; toediening eenmaal daags subcutaan en het ontbreken van de noodzaak tot monitoring. Tot slot kan er nog gekozen worden voor bivalidurine bij patiënten die een PCI ondergaan.[9]

Bij positieve testen (ELISA en HIPPA) wordt gebruik van heparine sterk ontraden. Indien de testen negatief zijn bij een herscreening is heparine alleen toegestaan tijdens een intra-operatieve procedure en dient daarna meteen overgegaan te worden op een alternatief medicament. Indien er langer dan één dag met heparine wordt behandeld is er kans op boosting van eerder aangemaakt IgG antilichamen.[9]

HIT is geen erfelijke aandoening. Er is daarom geen screening nodig voor familieleden.

Figuur 1 Stroomdiagram HIT

De patiënte wordt na een totale opnameduur van 4 weken ontslagen uit het ziekenhuis. Er wordt danaparoïd in therapeutische dosering voorgeschreven gedurende 3 maanden. In het dossier wordt een aantekening gemaakt van het event met een contra-indicatie voor het gebruik van heparinederivaten in de toekomst. 

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.