Onderzoek
Het effect van magnesiusmsulfaattoedieding op het verloop van het QTc-interval bij IC patiënten
Inhoud:

    Auteur(s):

    Carola van Ginkel1, Melike Akin1, Jonas de Jong2, Matty Koopmans1, Bas van den Bogaard1

    1Afdelingen Intensive Care en 2Cardiologie OLVG, Amsterdam

    Correspondentie:

    Carola van Ginkel - carola_ginkel@hotmail.com
    ,
    Onderzoek

    Het effect van magnesiusmsulfaattoedieding op het verloop van het QTc-interval bij IC patiënten

    Achtergrond

    Er is een hoger risico op het ontwikkelen van ritmestoornissen bij een verlengd QTc-interval (gedefinieerd als een QTc-tijd >500 ms). Het doel van deze studie was om te onderzoeken of continue toediening van magnesiumsulfaat (MgSO4) de QTc-tijd verkort bij ernstig zieke patiënten.

    Methode

    In deze retrospectieve, observationele studie zijn alle patiënten geïncludeerd die tussen 2015 en 2020 op de IC waren opgenomen en behandeld werden met continue infusie van MgSO4. De primaire uitkomstmaat was het QTc-interval na vier uur, wanneer 4 gram MgSO4 was toegediend. Subgroepanalyse werd uitgevoerd voor patiënten met een verlengde QTc-tijd bij baseline (>500 ms). We hebben univariate en multivariate analyses uitgevoerd om te onderzoeken welke factoren het effect van MgSO4 op QTc-tijd beïnvloeden.

    Resultaten 

    Er zijn 126 patiënten geïncludeerd, waarvan 72 man (57%) met een mediane leeftijd van 66 [58-73] jaar. De mediane baseline QTc-tijd was 458 [432-506] ms. Na toediening van MgSO4 was het QTc-interval 454 [437-500] ms (p=0.70). In de subgroep van patiënten met een verlengde baseline QTc (n=34, QTc 546 [527-572] ms) nam de QTc significant af tot 526 [487-563] ms (p=0.008). Multivariate regressieanalyse toonde aan dat leeftijd, baseline QTc-tijd en hart- en vaatziekten als reden voor opname statistisch significante voorspellers waren van QTc-tijd tijdens toediening van MgSO4.

    Conclusie

    Continue MgSO4 toediening heeft geen significant effect op de QTc-tijd in de totale groep ernstig zieke patiënten. Echter, in de subgroep van patiënten met een verlengd baseline QTc-tijd resulteerde MgSO4 toediening tot een significante verkorting van QTc-tijd. 

    Inleiding

    Hartritmestoornissen komen vaak voor bij ernstig zieke patiënten, met een incidentie tot 70%.[1,2] Er is een hoger risico op het ontwikkelen van ritmestoornissen bij een verlengd QT-interval. De huidige richtlijn van de European Society of Cardiology (ESC) gebruikt 460 ms als de grenswaarde voor een verlengd QTc-interval (=QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie) en definieert >500 ms als hoog risico.[3,4] Een verlengd QTc-interval wordt in verband gebracht met een langere intensive care (IC) en ziekenhuisopnameduur, evenals een grotere IC- en ziekenhuismortaliteit.[5] Naast vele andere factoren geven elektrolytenafwijkingen zoals hypomagnesiëmie, hypokaliëmie en hypocalciëmie een hoger risico op QTc-verlenging.[1,5] Magnesium (Mg) is een essentiële transmembraan- en intracellulaire modulator van de elektrische activiteit van hartcellen. Een lage intracellulaire Mg-concentratie kan leiden tot elektrische instabiliteit van het atriale en ventriculaire myocardium en vergroot daardoor de neiging tot aritmieën.[4] Volgens de richtlijnen van de ESC is behandeling met intraveneus magnesiumsulfaat aan te raden voor patiënten die zich presenteren met lange QT-syndromen en episoden van torsades de pointes (TdP). Magnesium is waarschijnlijk niet effectief bij patiënten met een normaal QT-interval.[6] Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het beschermende effect van magnesium op TdP is onbekend.[7]

    Het doel van deze studie is om te bepalen of continue toediening van magnesiumsulfaat (MgSO4) het QTc-interval verkort bij ernstig zieke patiënten.

    Methode

    Dit is een retrospectieve, observationele single center cohortstudie uitgevoerd op een gemengd medisch/chirurgische IC van OLVG te Amsterdam. Meer dan de helft van de patiënten op de IC van OLVG zijn cardiothoracale of cardiologische patiënten. Patiënten van 18 jaar en ouder die tussen januari 2015 en april 2020 op onze IC werden opgenomen en die werden behandeld met een continu infuus van magnesiumsulfaat (MgSO4) gedurende ten minste 12 uur, werden geïncludeerd. Redenen voor opname op de IC werden geclassificeerd volgens de diagnostische categorieën van de APACHE II-score (‘Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II’), een classificatiesysteem voor de ernst van ziekte.[8] Protocollair wordt, op onze IC, continue infusie van MgSO4 in de volgende twee situaties voorgeschreven: ten eerste patiënten met een verlengd QTc-interval (met of zonder tekenen van TdP) met als doel verkorting van het QTc-interval en ten tweede om patiënten met bronchospasmen te behandelen die niet reageren op de salbutamol/ipratropium-verneveling. De QTc-waarden werden per patiënt continu geregistreerd met behulp van ritmebewaking op de Philips IntelliVue MX800 patiëntenmonitor via een vijf-elektroden-ECG. Patiënten bij wie een nauwkeurige continue QTc-meting onmogelijk was uit te voeren, werden uitgesloten.

    De primaire uitkomstmaat was QTc-tijd na 4 uur (QTc_Mg), wanneer in totaal 4 gram MgSO4 werd toegediend, vergeleken met baseline QTc-tijd (QTc_base). Als secundaire uitkomstmaat vergeleken we QTc_Mg met baseline QTc-tijd in een subgroep met een verlengde baseline QTc-tijd (QTc-interval > 500 ms). Daarnaast hebben we onderzocht welke factoren voorspellers zijn van QTc_Mg. Een univariate regressieanalyse werd verricht om onafhankelijke variabelen die van invloed zijn op QTc-intervallen te detecteren. De meegenomen variabelen zijn leeftijd, geslacht, hartslag, baseline QTc-tijd, elektrolyten, creatinineniveau, APACHE II-score, SOFA, APACHE II diagnostische opnamecategorie en cardiovasculaire medicatie.

    Een p-waarde ≤ 0.10 werd relevant geacht voor opname in multivariate lineaire regressieanalyse (MLRA).

    In juni 2020 zijn gegevens uit het patiëntsysteem (Metavision) gehaald. Gegevens werden geanalyseerd met behulp van SPSS-softwareversie 22.0. Om te onderzoeken of de continue variabelen een normale verdeling volgen, werd een probability plot en een Kolmogorov-Smirnovtest gebruikt. De verandering in QTc-tijd werd door het uitvoeren van een voor- en nameting met de non-parametrische Wilcoxon-signed rank toets (WSRT) getoetst vanwege de niet-normale verdeling. Resultaten worden uitgedrukt als percentages en frequenties voor categorische variabelen, gemiddelde en standaarddeviatie (SD) voor continue normaal verdeelde variabelen en mediaan en interkwartielafstand (IQR) voor continue niet-normaal verdeelde variabelen. De resultaten werden als statistisch significant beschouwd bij p ≤ 0.05. 

    Resultaten

    Van de 219 patiënten die werden behandeld met continue MgSO4 infusie werden er 93 geëxcludeerd vanwege het ontbreken van een baseline QTc-tijd (n=74) of vanwege een onbetrouwbaar of onvoldoende aantal QTc-tijd-metingen (n=19). We includeerden 126 patiënten, 72 waren man (57%) en de mediane leeftijd was 66 [58-73] jaar. Patiëntkarakteristieken bij baseline worden weergegeven in tabel 1.

    Tabel 1 Baseline karakteristieken
    Baseline karakteristieken zijn weergegeven als mediaan,[interkwartielafstand] of gemiddelde (standaarddeviatie) tenzij anders vermeldt.
    Afkortingen: SOFA = sequential organ failure assessment, APACHE II = Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II.

    Resultaten van QTc-intervallen worden weergegeven in tabel 2. Bij baseline was de mediane QTc-tijd 458 [432-506] ms. Vier uur na de start van continue MgSO4 was de QTc-tijd 454 [437-500] ms, dit verschil was niet significant (p=0.70). In de subgroep van patiënten met een verlengde QTc-tijd bij baseline (n=34), van wie er 19 (59%) waren opgenomen met een cardiovasculaire aandoening, was de mediane QTc_base 546 [527-572] ms. De QTc-tijd in deze subgroep daalde significant na 4 uur continue toediening van MgSO4 tot 526 [487-563] ms (p=0.008).

    Tabel 2 QTc interval voor en na MgSO4 infusie
    QTc interval voor en na MgSO4 infusie in de totale groep patiënten en in een subgroep van patiënten met een verlengd ( > 500ms) baseline QTc.

    Multivariate regressieanalyse toonde aan dat cardiovasculaire aandoeningen (p<0.01), leeftijd (p=0.02) en baseline QTc-tijd (p<0.01) statistisch significante voorspellers waren van QTc-tijd tijdens continue MgSO4-toediening.

    Discussie

    Deze retrospectieve observationele studie laat geen significant effect van 4 uur continue intraveneuze behandeling met MgSO4 op QTc-tijd zien in de algemene IC-populatie. In de subgroepanalyse van patiënten met een verlengde QTc-tijd bij aanvang (>500 ms) resulteerde MgSO4-toediening echter in een significante afname van de QTc-tijd.

    Voor zover bekend, is dit de eerste studie in een algemene IC-populatie waarin wordt gekeken naar het effect van continue MgSO4 op het QTc-interval. Onze resultaten, waarbij er geen significant effect van MgSO4 is op QTc-tijd in een gemengde IC-populatie, komen overeen met verschillende onderzoeken bij patiënten met torsades des points (TdP), hoewel QTc-tijd niet het primaire eindpunt was van deze studies.[4,9,10] Echter, een studie van Tzivoni et al. laat een significante afname van het QTc-interval zien tijdens de behandeling van TdP met continue MgSO4-toediening.[11] In deze studie was het QTc-interval voorafgaand aan TdP verlengd en varieerde van 540 tot 720 ms. Dit is in overeenstemming met onze bevindingen van een significante verkorting van het QTc-interval bij patiënten met een verlengd baseline QTc-interval, wat suggereert dat het effect van MgSO4 op het QTc-interval afhankelijk lijkt te zijn van de baseline QTc-tijd.

    Verlenging van het QTc-interval en daaropvolgende TdP zijn het resultaat van abnormale functie van ionenkanalen en verwante eiwitten die betrokken zijn bij het repolarisatieproces in de myocyten. Magnesium speelt een sleutelrol bij het reguleren van de kalium- en calciumkanalen van het hart. Intracellulair Mg bevordert de repolarisatie van myocardcellen. Dit ondersteunt het feit dat hypomagnesiëmie een erkende risicofactor is voor QTc-verlenging.[12,13] Naast magnesium zijn ook andere factoren van invloed op QTc-tijd.

    Baseline karakteristieken toonden significante verschillen tussen de groepen met en zonder verlengd baseline QTc-interval. In onze studie hadden patiënten met een verlengd baseline QTc-interval over het algemeen een hogere SOFA-score, een hoger creatininegehalte en een duidelijk hoger percentage cardiovasculaire aandoeningen.

    Multivariate regressieanalyse toonde aan dat cardiovasculaire aandoeningen, leeftijd en baseline QTc-tijd van significante invloed zijn op de QTc-tijd tijdens continue MgSO4-toediening.

    Andere factoren die van invloed kunnen zijn op het QTc-interval, zoals medicatie (amiodaron/sotalol, maar ook erytromycine en haloperidol) en elektrolyten, lijken in deze studie niet van invloed te zijn op het effect van magnesium op QTc-tijd.

    Onze studie kent enkele beperkingen. De belangrijkste beperking is het ontbreken van een controlegroep, vanwege de retrospectieve opzet. Een andere beperking is de variabele indicatie voor behandeling met MgSO4. Aangezien de patiënten in onze studie werden geclassificeerd volgens de diagnostische categorieën van het APACHE II-scoresysteem, zijn de exacte redenen voor MgSO4-behandeling op individueel niveau niet bekend. De diagnostische categorieën van APACHE II waren echter divers en vertegenwoordigen een algemene IC-populatie. Tot slot is het aannemelijk dat er ‘regression to the mean’ optreedt wanneer je een subgroep aan het einde van het spectrum (in dit geval bijvoorbeeld de langste QTc-tijd) vervolgt.

    Concluderend, in deze retrospectieve observationele studie hebben we in een niet-geselecteerde algemene IC-setting aangetoond dat continue MgSO4-infusie geen significant effect heeft op het QTc-interval bij patiënten met een normale QTc-tijd. Bij patiënten met een verlengd baseline QTc-interval lijkt behandeling met MgSO4 te leiden tot een significante verkorting van het QTc-interval.

    Referenties

    1. Uvelin, A., J. Pejakovic, and V. Mijatovic, Acquired prolongation of QT interval as a risk factor for torsade de pointes ventricular tachycardia: a narrative review for the anesthesiologist and intensivist. J Anesth, 2017. 31(3): p. 413-423.
    2. Annane, D., et al., Incidence and prognosis of sustained arrhythmias in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 178(1): p. 20-5.
    3. Yap, Y.G. and A.J. Camm, Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart, 2003. 89(11): p. 1363-72.
    4. Fazekas, T., et al., Magnesium and the heart: antiarrhythmic therapy with magnesium. Clin Cardiol, 1993. 16(11): p. 768-74.
    5. Russell, H., et al., The incidence, predictors and outcomes of QTc prolongation in critically ill patients. J Crit Care, 2019. 54: p. 244-249.
    6. European Heart Rhythm, A., et al., ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). J Am Coll Cardiol, 2006. 48(5): p. e247-346.
    7. Drew, B.J., et al., Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation, 2010. 121(8): p. 1047-60.
    8. Knaus, W.A., et al., APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med, 1985. 13(10): p. 818-29.
    9. Perticone, F., et al., New data on the antiarrhythmic value of parenteral magnesium treatment: magnesium and ventricular arrhythmias. Magnes Res, 1992. 5(4): p. 265-72.
    10. Ince, C., et al., Usefulness of magnesium sulfate in stabilizing cardiac repolarization in heart failure secondary to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol, 2001. 88(3): p. 224-9.
    11. Tzivoni, D., et al., Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation, 1988. 77(2): p. 392-7.
    12. El-Sherif, N. and G. Turitto, Electrolyte disorders and arrhythmogenesis. Cardiol J, 2011. 18(3): p. 233-45.
    13. Viskin, S., Long QT syndromes and torsade de pointes. Lancet, 1999. 354(9190): p. 1625-33.