Case Report
Hyperinflammatie en distributieve shock als gevolg van de multicentrische ziekte van Castleman
Inhoud:

    Auteur(s):

    Tim van de Venne1; Arjan van de Loosdrecht2, Remco Molenaar2

    1Afdeling Intensive Care volwassenen, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam 2Afdeling Hematologie, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam

    Correspondentie:

    T. van de Venne - t.vandevenne@amsterdamumc.nl
    ,
    Case Report

    Hyperinflammatie en distributieve shock als gevolg van de multicentrische ziekte van Castleman

    Samenvatting

    We beschrijven een patiënt die een distributieve shock ontwikkelt als gevolg van een humaan herpesvirus 8-geassocieerde multicentrische ziekte van Castleman. De patiënt presenteerde zich met lymfadenopathie, koorts en hypotensie, die zich ontwikkelde tot een distributieve shock als gevolg van hyperinflammatie. Het klinisch beeld vertoont gelijkenis met dat van een sepsis of septische shock. We beschrijven de uitdaging van het stellen van de juiste diagnose bij een patiënt die op de IC opgenomen wordt met niet-infectieuze hyperinflammatie en distributieve shock, de differentiaaldiagnose van dit klinisch beeld, het belang van tijdige weefseldiagnostiek, de (on)mogelijkheden van immuunmodulerende therapieën bij dit ziektebeeld en de behandeling van humaan herpesvirus 8-geassocieerde multicentrische ziekte van Castleman.

    Inleiding

    De multicentrische ziekte van Castleman (MCD) kent een humaan herpesvirus-8 (HHV8) geassocieerde variant (HHV8-MCD) en een idiopathische variant (iMCD). HHV8-MCD ontstaat meestal bij het acquired immunodeficiency syndrome en het human immunodeficiency virus (HIV).[1] In immuuncompetente personen verloopt een HHV8-infectie gewoonlijk asymptomatisch[2], zelden ontwikkelt het zich tot een levensbedreigend ziektebeeld met hyperinflammatie en distributieve shock.

    Casusbeschrijving

    Een 64-jarige man, zonder relevante medische voorgeschiedenis, werd via de spoedeisende hulp van een ander ziekenhuis opgenomen met sinds een maand klachten van hoesten, koorts en lymfadenopathie, niet reagerend op antibiotica gestart door de huisarts. Hij is in Ghana geboren, woont 44 jaar in Nederland en bezoekt Ghana jaarlijks. Laboratoriumonderzoek toonde een anemie (Hb 6,4 mmol/l), trombocytopenie (53*109/l), normaal leukocytengetal (8,6*109/l) met normale differentiatie, verhoogd C-reactief proteïne (CRP; 110 mg/l) en een nierinsufficiëntie (kreatinine 113µmol/l; eGFR (CKD-EPI) 59ml/min/1,73m2). CT-hals/thorax/abdomen toonde splenomegalie en gegeneraliseerde lymfadenopathie. Bloedkweken, sputumkweken, HIV-serologietesten en PCR-testen waren negatief. Actieve infecties met het Epstein-Barrvirus, cytomegalovirus, parvovirus-B19 en malaria werden uitgesloten.

    Omdat een bacteriële infectie onwaarschijnlijk werd geacht, werd patiënt niet direct behandeld met verdere antibiotica. Enkele dagen na opname ontstond progressieve hypotensie en een distributieve shock, waarvoor patiënt opgenomen werd op de IC voor resuscitatie en ondersteuning met vasopressoren. Onder verdenking van een lymfoom werden met spoed een inguinale lymfeklierextirpatie en beenmergbiopt verricht en daarna gestart met corticosteroïden (prednisolon 1 mg/kg/dag). Patiënt werd overgeplaatst naar onze IC. Op basis van koorts >39,4°C, splenomegalie, anemie, trombocytopenie, ferritine 4708 µg/l, triglyceriden 1,8 mmol/l, ASAT 83U/l en subtiele kenmerken van hemofagocytose in het beenmergaspiraat was de HScore 229[3,4],wat de kans op hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) 96-98% maakt. Vanwege de ernst van de distributieve shock, aanvullende diagnostiek die suggereerde dat alternatieve diagnosen onwaarschijnlijk waren en de hoge verdenking op HLH werd gestart met het cytostaticum etoposide (150 mg/m2) om  hemofagocyterende leukocyten te onderdrukken en de prednisolon werd vervangen door dexamethason (10 mg/m2/dag) om hyperinflammatie te remmen conform het HLH-behandelschema.[5] Daarnaast werd onder andere gestart met hyperhydratie ter preventie van een tumorlysesyndroom. Als gevolg hiervan werd de patiënt hypoxemisch respiratoir insufficiënt en moest hij worden geïntubeerd en beademd. In de uren hierna verergerde de shock, waarvoor hoge doses vasopressoren werden toegediend. Er werd gestart met empirische antibiotische therapie, waarna een infectieuze oorzaak van de shock opnieuw werd uitgesloten, middels CT-thorax/abdomen, bloed- en sputumkweken en PCR-diagnostiek naar diverse virale en parasitaire infecties, welke alle negatief bleken. Het lymfeklierbiopt toonde HHV8-MCD met gelijktijdig Kaposisarcoom. Middels PCR-diagnostiek werd een HHV8-viremie vastgesteld (100.000 kopieën/ml).

    De etoposide werd gestaakt na één gift. Er werd gestart met het monoklonaal antilichaam rituximab (375mg/m2/week gedurende vier weken), waarna de shock stabiliseerde. De respiratoire en hemodynamische ondersteuning werden gedurende een week afgebouwd en gestopt, waarna de patiënt werd ontslagen naar de verpleegafdeling en één week later naar huis. Bij patiënten met een HHV8-MCD met gelijktijdig Kaposisarcoom bestaat er een indicatie voor het cytostaticum liposomaal doxorubicine (20 mg/m2) om een remissie te bereiken. Na drie kuren was er een volledige klinisch herstel en complete radiologische respons op PET-CT (figuur 1).

    Figuur 1 PET-CT voor en na drie kuren liposomaal doxorubicine
    De PET-CT d.d. 17-08-2023 werd vervaardigd nadat patiënt gestabiliseerd was en op de verpleegafdeling verbleef. Voorafgaand aan deze PET-CT is patiënt behandeld geweest met corticosteroïden, één gift etoposide 150 mg/m2 en drie giften rituximab 375 mg/m2. Er werd matig verhoogde metabole activiteit waargenomen in de gegeneraliseerde lymfadenopathie, de milt en in het beenmerg. De PET-CT d.d. 16-10-2023 werd vervaardigd na drie kuren liposomaal doxorubicine 20 mg/m2 en liet een complete metabole respons zien. Het FDG-avide focus op level II links in de hals is waarschijnlijk een schildklierincidentaloom waarvoor cytologische diagnostiek wordt ingezet.

    Discussie

    HHV8-MCD is een zeldzame lymfoproliferatieve aandoening en komt vrijwel altijd voor in combinatie met een onderliggende HIV-infectie. In een Britse populatie HIV-positieve patiënten bedroeg de incidentie van HHV8-MCD 4,3 gevallen per 10.000 patiëntjaren.[6] Incidentiecijfers over HHV8-MCD in HIV-negatieve patiënten zijn onbekend.

    HHV8-MCD is lastig te diagnosticeren, vooral als het zich presenteert met systemische hyperinflammatie en shock. Naast het uitsluiten van infectieuze oorzaken, bestaat er een differentiaaldiagnose van ziektebeelden die gepaard gaan met systemische inflammatie en distributieve shock, zoals HLH, macrofaag activatie syndroom (MAS), adult-onset Still’s disease (AODS) en catastrofaal antifosfolipiden syndroom (CAPS)(tabel 1). Deze ziektebeelden worden samen met septische shock in de literatuur beschreven als hyperferritinemische syndromen en moeten overwogen worden bij ferritine >1000 µg/l en bijpassende kliniek.[7,8] Daarnaast kan het systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS) als gevolg van pancreatitis, brandwonden, trauma, vruchtwater-, lucht- of vetemboliesyndroom, idiopathisch systemisch capillair leksyndroom (ISCLS) en post-cardiac arrest syndroom zich ook presenteren met systemische inflammatie en distributieve shock.[9]

    Om de diagnose HHV8-MCD te stellen, moeten er naast de aanwezigheid van B-symptomen, een HHV8-viremie en histopathologische kenmerken van HHV8-MCD in een chirurgisch verwijderde lymfeklier aangetoond worden.[1,2,10,11]

    Het stellen van deze diagnose bij onze patiënt was om meerdere redenen uitdagend. Allereerst was dit de eerste ziektepresentatie. Ten tweede was het gezien de snel progressieve shock noodzakelijk om (tropische) infectieuze oorzaken uit te sluiten. Ten derde zetten de gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie en de hoge HScore ons op het spoor van HLH secundair aan een agressief lymfoom.[12] Daarnaast was onze patiënt HIV-negatief, wat de a priori kans op een HHV8-MCD verder verkleinde.

    Het beloop van HHV8-MCD kenmerkt zich door cyclische opvlammingen van koorts, malaise, nachtzweten en gewichtsverlies die enkele dagen aanhouden. Tijdens een opvlamming is het CRP verhoogd. Deze ziekteperiodes wisselen af met asymptomatische periodes die weken kunnen aanhouden. De symptomen van een milde opvlamming kunnen, zonder interventie en binnen enkele dagen na hun optreden, weer geheel verdwijnen.[2] In de besproken casus presenteerde de ziekte zich met B-symptomen, maar ontaarde snel in hyperinflammatie en distributieve shock, die stabiliseerde na behandeling met corticosteroïden en rituximab.

    HHV8 infecteert plasmacellen en plasmablasten in lymfeklieren en stimuleert productie van viraal interleukine-6 (vIL-6), hetgeen een grotere diversiteit doelwitcellen kent dan humaan IL-6 (hIL-6) en zo via de IL-6 receptor systemische inflammatie induceert.  Receptoronafhankelijk stimuleert HHV8 de productie van hIL-6, IL-10 en tumornecrosefactor-alfa.[2,13,14]

    De standaardbehandeling van iMCD bestaat uit blokkade van de IL6-signaleringsroute met de directe IL6-remmer siltuximab in combinatie met hoge dosis corticosteroïden. Siltuximab bindt echter niet aan vIL-6 en is daarom niet onderzocht in HHV8-MCD. Van de IL-6-receptorantagonist tocilizumab is in een case series beschreven dat dit remissie van hyperinflammatie kan geven, maar niet tot langdurige ziekteremissie leidt.[2,11,15]

    De voorkeursbehandeling voor HHV8-MCD is rituximab. Door het depleteren van de doelwitcellen van HHV8 induceert rituximab ziekteremissie en een betere overleving in deze patiënten, vergeleken met antiretrovirale therapie en chemotherapie.[1,2,16]

    Conclusie

    HHV8-MCD is een zeldzame aandoening die zich kan presenteren met systemische hyperinflammatie en distributieve shock. Het natuurlijk beloop van de ziekte leidt vaak tot spontaan herstel, maar bij een fulminant beloop is adequate weefseldiagnostiek essentieel, zodat een gerichte, levensreddende behandeling gestart kan worden.

    De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.

    Er is geen financiering of financiële steun ontvangen voor dit artikel.

    T. van de Venne verklaart dat er geen sprake is van een belangenconflict. A.A. van de Loosdrecht verklaart vergoedingen (aan zijn instituut) te hebben ontvangen van Alexion, Amgen, Celgene/BMS, Novartis, Pfizer en Roche in het kader van advisory boards en onderzoeksondersteuning. R.J. Molenaar verklaart een vergoeding (aan zijn instituut) te hebben ontvangen van Servier in het kader van consultancy fees, honoraria voor lezingen en financiële ondersteuning t.b.v. congresbezoek.

    Referenties

    1. Carbone A, Borok M, Damania B, et al. Castleman disease. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1):84. DOI: 10.1038/s41572-021-00317-7.
    2. Hoffmann C, Hentrich M, Tiemann M, Rosenwald A, Weber F, Willenbacher W, Hubel K. Recent Advances in Castleman Disease. Oncol Res Treat 2022;45(11):693-704. DOI: 10.1159/000526640.
    3. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-20. DOI: 10.1002/art.38690.
    4. Debaugnies F, Mahadeb B, Ferster A, Meuleman N, Rozen L, Demulder A, Corazza F. Performances of the H-Score for Diagnosis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adult and Pediatric Patients. Am J Clin Pathol 2016;145(6):862-70. DOI: 10.1093/ajcp/aqw076.
    5. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002;100(7):2367-73. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0172.
    6. Powles T, Stebbing J, Bazeos A, et al. The role of immune suppression and HHV-8 in the increasing incidence of HIV-associated multicentric Castleman’s disease. Ann Oncol 2009;20(4):775-9. DOI: 10.1093/annonc/mdn697.
    7. Wahbi A, Tessoulin B, Bretonniere C, et al. Catastrophic adult-onset Still’s disease as a distinct life-threatening clinical subset: case-control study with dimension reduction analysis. Arthritis Res Ther 2021;23(1):256. DOI: 10.1186/s13075-021-02631-7.
    8. Rosario C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, D’Cruz DP, Shoenfeld Y. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med 2013;11:185. DOI: 10.1186/1741-7015-11-185.
    9. Gaieski DF, Mikkelsen ME. Definition, classification, etiology, and pathophysiology of shock in adults. In: Ng Gong M, ed. UpToDate: Wolters Kluwer; 2023.
    10. Bower M, Pria AD, Coyle C, Nelson M, Naresh K. Diagnostic criteria schemes for multicentric Castleman disease in 75 cases. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;65(2):e80-2. DOI: 10.1097/QAI.0b013e3182a8338f.
    11. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood 2020;135(16):1353-1364. DOI: 10.1182/blood.2019000931.
    12. McClain KL, Eckstein O. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. In: Newburger P, ed. UpToDate: Wolters Kluwer; 2023.
    13. Polizzotto MN, Uldrick TS, Wang V, et al. Human and viral interleukin-6 and other cytokines in Kaposi sarcoma herpesvirus-associated multicentric Castleman disease. Blood 2013;122(26):4189-98. DOI: 10.1182/blood-2013-08-519959.
    14. Guihot A, Oksenhendler E, Galicier L, et al. Multicentric Castleman disease is associated with polyfunctional effector memory HHV-8-specific CD8+ T cells. Blood 2008;111(3):1387-95. DOI: 10.1182/blood-2007-03-080648.
    15. Ramaswami R, Lurain K, Peer CJ, et al. Tocilizumab in patients with symptomatic Kaposi sarcoma herpesvirus-associated multicentric Castleman disease. Blood 2020;135(25):2316-2319. DOI: 10.1182/blood.2019004602.
    16. Gerard L, Berezne A, Galicier L, et al. Prospective study of rituximab in chemotherapy-dependent human immunodeficiency virus associated multicentric Castleman’s disease: ANRS 117 CastlemaB Trial. J Clin Oncol 2007;25(22):3350-6. DOI: 10.1200/JCO.2007.10.6732.