de intensivist

Deel 1
In Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform trial for Community Acquired Pneumonia (REMAP-CAP) werd het effect van meerdere interventies op een samengestelde uitkomst van mortaliteit en orgaanfalen na 21 dagen geëvalueerd in ernstig zieke patiënten met Covid-19.​[1]​ Er werd een betere uitkomst gezien van IL-6 receptor antagonisten (IL-6ra), maar niet van therapeutische antistolling, plaatjesremmers en convalescent plasma.​[2–5]​ Lopinavir-ritonavir en hydroxychloroquine gaven slechtere uitkomsten.​[6]​ De studie naar hydrocortison werd vroegtijdig gestaakt vanwege extern bewijs, er was in REMAP-CAP een redelijke kans (93%) op een betere uitkomst.​[7]​ Of bovengenoemde uitkomsten zich vertalen in betere uitkomsten op lange termijn is onbekend, maar zeer belangrijk voor patiënten.

In deze studie werd het effect van deze behandelingen op overleving na 180 dagen geëvalueerd.​[8]​ Overleving na 90 dagen, kwaliteit van leven (gemeten met EQ-5D-5L en EQ-VAS) en beperkingen (gemeten met WHODAS II) waren secundaire uitkomstmaten. De studie is een vooraf gespecificeerde secundaire analyse van REMAP-CAP.

Er werden 4869 patiënten geïncludeerd die gerandomiseerd waren in één of meer van de zes afgesloten domeinen van REMAP-CAP. De inclusiecriteria en interventies zijn in de primaire manuscripten beschreven.​[2–7]​

In totaal overleden 1517 (36.9%) van de 4107 patiënten waarvan de vitale status (levend/overleden) bekend was op dag 180 (d180). IL-6ra was de kans op betere 180-dagen overleving >99.9% (hazard ratio [HR] 0.74 [95% Credible Interval {CrI} 0.61-0.90]) en voor plaatjesremmers 95% (HR 0.85 [95%CrI 0.71-1.03]), vergeleken met controle. De kans op futiliteit was hoog voor therapeutische antistolling (99.9%; HR 1.13 [95%CrI 0.93-1.42]), convalescent plasma (99.2%; HR 0.99 [95%CrI 0.86-1.14]), en lopinavir-ritonavir (96.6%; HR 1.06 [95%CrI 0.82-1.38]). De kans op schade door hydroxychloroquine (96.9%; HR 1.51 [95%CrI 0.98-2.29]) en lopinavir-ritonavir plus hydroxychloroquine (96.8%; HR 1.61 [95%CrI 0.97-2.67]) was hoog. Voor hydrocortison was een 57.1% tot 61.1% kans op betere overleving op d180 van de verschillende doseringsstrategieën.

Voor de analyse werd een Bayesiaans piecewise exponential model gebruikt, vergelijkbaar met een Cox proportional hazards model. Hiermee werd het therapeutisch effect voor elke interventie versus controle binnen elk domein berekend. De domeinen werden als categorieën meegenomen met de controle arm als referent en er werd gecorrigeerd voor centrum binnen land, leeftijdscategorie, sekse en tijd. Effectiviteit, futiliteit en schade werden gedefinieerd zoals in REMAP-CAP. Er werd vooraf een interactie gespecificeerd tussen antiplaatjes- en antistollingsdomein.

Concluderend is de kans dat behandeling met IL-6ra sterfte na 180 dagen reduceert >99.9% en voor plaatjesremmers 95%. De resultaten na 90 en 180 dagen waren consistent met korte-termijn uitkomsten voor de meeste behandelingen; en dit ging niet ten koste van de kwaliteit van leven.

Deel 2
Deze studie is de grootste trial die lange termijn-uitkomsten, kwaliteit van leven en beperkingen heeft beschreven van Covid-19 behandelingen in kritiek zieke patiënten. Ze laat zien dat na 180 dagen IL-6ra en plaatjesremmers een verbeterde overleving van kritiek zieke patiënten met COVID-19 geven, waarbij de korte- en lange termijn resultaten consistent zijn.

Deze studie is goed opgezet en uitgevoerd: Het is een vooraf geplande secundaire analyse van een grote, internationale, adaptieve platform trial die geregistreerd is (clinicaltrial.gov #NCT02735707).

De studie is in 197 centra in 14 landen uitgevoerd, wat de externe validiteit waarborgt, en is tegelijkertijd relevant voor Nederland, want er deden 13 Nederlandse centra mee. De studie is open-label, maar mortaliteit heeft een bekend lager risico op bias dan meer subjectieve uitkomstmaten.

De mortaliteitsreductie van IL-6ra persisteert ook na 180 dagen. Echter, in deze studie had slechts 4% van de deelnemers een onderliggende immunosuppressieve ziekte, veel minder dan we in de huidige IC-patiënten met COVID-19 zien. Daarnaast werd de studie van deze interventies afgerond voordat de Omicron variant van het SARS-CoV-2 virus dominant werd.​[9]​ Of deze behandeling voor de huidige groep patiënten op Nederlandse IC’s gunstig is, is daarom niet helemaal zeker.

Plaatjesremmers verminderden in deze studie mortaliteit na 180 dagen. In de primaire analyse werd mortaliteitsreductie gezien na 21 dagen, maar tegelijkertijd een hoger aantal patiënten dat kortdurend orgaan-ondersteuning kreeg, waardoor er een netto neutraal effect was op de primaire uitkomstmaat. Waardoor deze bevinding (meer initiële orgaanondersteuning maar wel minder mortaliteit) veroorzaakt wordt is onduidelijk. De bevindingen onderstrepen de noodzaak om meer onderzoek te doen, zowel naar de pathofysiologie van deze ziekte als naar effectieve behandelingen.

De huidige behandelrichtlijn voor IC-patiënten met COVID-19 bevat geen advies over het gebruik van plaatjesremmers.

De sterke associatie tussen korte- en lange termijn resultaten laat zien dat, in een pandemie, de gekozen uitkomstmaat in REMAP-CAP (het aantal dagen dat een patiënt in leven is zonder orgaan-ondersteuning na 21 dagen) voldoet. Door de kortere duur van follow-up kunnen analyses sneller plaatsvinden, waardoor betere behandelingen sneller beschikbaar komen voor patiënten.