Review
Maastricht Intensive Care COVID cohort: retrospectieve evaluatie van de onderzoeksopzet en resultaten
Inhoud:

    Auteur(s):

    Marieke Wintjens1,2,4, Eda Aydeniz1,4, Frank van Rosmalen1,4, Rob Driessen1,3,4, Iwan van der Horst1,4, Bas van Bussel1,4

    1Afdelingen Intensive Care Geneeskunde, 2Klinische Epidemiologie en Medical Technology Assessment en 3Cardiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum +, Maastricht

    4 Cardiovasculair Research Instituut Maastricht (CARIM), Universiteit Maastricht, Maastricht

    Correspondentie:

    E. Aydeniz - eda.aydeniz@mumc.nl
    ,
    Review

    Maastricht Intensive Care COVID cohort: retrospectieve evaluatie van de onderzoeksopzet en resultaten

    Samenvatting

    Achtergrond: Het Maastricht Intensive Care COVID (MaastrICCht)-cohort is opgezet om de klinische kenmerken, epidemiologie en uitkomsten van COVID-19-patiënten op de intensive care te onderzoeken. Door retrospectief de gepubliceerde resultaten te beoordelen, kunnen we beoordelen of de dertien opgestelde vragen zijn beantwoord.

    Methoden: Data van alle COVID-19-patiënten, die geïncludeerd werden tussen 25 maart 2020 en 1 oktober 2021 op de Intensive Care van het Maastricht Universitair Medisch Centrum +, werd gebruikt voor de retrospectieve evaluatie.

    Resultaten: Uit onze retrospectieve evaluatie van het MaastrICCht-cohort blijkt dat elf van de dertien opgestelde onderzoeksvragen werden beantwoord. Twee onderzoeksvragen werden niet uitgediept vanwege afgenomen relevantie gedurende de ontwikkeling van de pandemie. Enkele vragen werden gecombineerd en verdiept om verder van te leren.

    Conclusie: De retrospectieve analyse van het MaastrICCht-cohort heeft waardevolle inzichten gegeven in de impact van COVID-19 op IC-patiënten tijdens de golven van de pandemie.

    Inleiding

    De COVID-19-pandemie heeft geleid tot veel opnames op de intensive care (IC), waarbij voornamelijk in de eerste golven veelvuldig mechanische beademing werd toegepast. Door de onbekendheid van het ziektebeeld, was het opzetten van onderzoek noodzakelijk om kennis te vergaren. In het jaar 2020 hebben wij een prospectieve studie, het Maastricht Intensive Care COVID (MaastrICCht)-cohort, opgezet om de impact van COVID-19 in IC-patiënten te onderzoeken, met aandacht voor etiologie, diagnostiek en prognose. Het ontwerp van onze studie is gepubliceerd in het British Medical Journal Open.[1] Onze studie had als doel inzicht te verschaffen in de klinische kenmerken, de epidemiologie en uitkomsten van COVID-19-patiënten op de IC, en om bij te dragen aan wetenschappelijke kennis die nodig was om deze pandemie effectief aan te pakken.

    In de afgelopen jaren hebben meerdere onderzoekers studies opgezet naar COVID-19 en gepubliceerd over dit ziektebeeld. Middels een retrospectieve analyse van de onderzoeken die wij en andere onderzoekers op basis van ons cohort hebben verricht, proberen wij inzicht te krijgen in welke van de dertien vooraf opgestelde onderzoeksvragen zijn beantwoord. We analyseren de onderzoeksvragen op basis van het ontwerp en de inzichten die deze vragen hebben opgeleverd. Daarnaast reflecteren we op het onderzoeksproces om inzichten te krijgen in hoe een volgend onderzoek met dezelfde doelen efficiënter uitgevoerd kan worden.

    Methode

    Het MaastrICCht-cohort is een prospectieve cohortstudie die gericht was op het bestuderen van mechanisch beademde COVID-19-patiënten die op de IC werden behandeld.[1] De huidige studie is een retrospectieve evaluatie van de resultaten van dertien vooraf opgestelde onderzoeksvragen, gebaseerd op verzamelde data gedurende alle golven van de COVID-19 pandemie in Nederland (inclusies tussen 25 maart 2020 en 1 oktober 2021).

    Studiepopulatie

    De studiepopulatie omvatte volwassen COVID-19 -patiënten die waren opgenomen op de IC-afdelingen van het Maastricht Universitair Medisch Centrum+ tijdens de eerste drie golven van de COVID-19-pandemie.

    Dataverzameling

    De volgende gegevens werden verzameld uit de medische dossiers van de geïncludeerde patiënten:

    • Demografische gegevens
    • Logistieke variabelen
    • Comorbiditeiten
    • Klinische kenmerken bij opname op de IC
    • Laboratoriumuitslagen
    • Aanvullende diagnostiek
    • Behandelingsgegevens
    • Uitkomsten

    Data-analyse

    In de onderzoeken binnen de vooraf opgestelde onderzoeksvragen werd descriptieve statistiek gebruikt om demografische en klinische kenmerken van de studiepopulatie te beschrijven. Multivariate analyses werden uitgevoerd om factoren te identificeren die geassocieerd waren met ernstige uitkomsten, zoals IC-sterfte.

    Ethiek

    Het MaastrICCht -cohort werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische richtlijnen en goedkeuring van de METC (nummer 2020-1565/300523). Van alle deelnemers of een wettelijke vertegenwoordiger werd toestemming gevraagd voor het gebruik van de verzamelde gegevens voor onderzoek.

    Voor deelname in onderzoek samen met andere onderzoeksgroepen werd apart goedkeuring gevraagd bij zowel de METC als bij een speciaal voor COVID-19-onderzoek opgerichte onderzoekscommissie (binnen de IC).

    Eindpunten

    Het primaire eindpunt voor deze studie is welke van de dertien vooraf opgestelde onderzoeksvragen daadwerkelijk beantwoord zijn (tabel 1). Daarnaast kijken we naar de antwoorden op de verschillende onderzoeksvragen en beredeneren we of er algemene conclusies getrokken kunnen worden.

    Resultaten

    Bij aanvang van de studie hebben wij dertien onderzoeksvragen geformuleerd, waarvan er elf zijn beantwoord. Deze vragen zijn onderverdeeld in onderwerpen, zoals etiologie, diagnostiek en prognose (tabel 1).  Sommige vragen zijn in meer dan één studie onderzocht, zoals onderzoeksvragen 7, 8, 12 en 13. Het aantal patiënten in de database was pragmatisch bepaald op basis van tot dan toe geïncludeerde patiënten of het ontwerp van het onderzoek. De bronpopulatie van het cohort was gelijk voor alle onderzoekers en groeide over de tijd op basis van nieuwe inclusies. Zo zijn er drie centrale data-uitgiften van het cohort tot 1 oktober 2021 geweest. Per onderzoeksvraag werden specifieke basisgegevens en onderzoekspopulaties gerapporteerd.

    In tabel 2 staan de basisgegevens van alle patiënten uit de laatste data-uitgifte (1 oktober 2021), dit toont een algemeen overzicht van de populatie van de verschillende golven. Gedurende ons onderzoek nam de kennis over COVID-19 toe en werd deze nieuwe kennis toegepast om een beslissing te maken over het wel of niet opnemen van bepaalde categorieën patiënten. Zo leerden we al snel van onze collega’s in België dat hoge flow zuurstof (Optiflow®) een veilige ondersteunende behandeling was.[2] Deze categorie patiënten werd nadien ook opgenomen in het cohort en dit soort bias zit verborgen in onze studie.

    Tabel 2 Basiskarakteristieken en uitkomsten.

    De bevindingen zijn weergegeven in gemiddelden of mediaan, op basis van de normaalverdeling. IQR: Interquartiel range

    Demografische en klinische kenmerken

    De leeftijd van de opgenomen patiënten varieerde van jongvolwassenen tot ouderen (tabel 2). Het merendeel van de patiënten was man en had pre-existente comorbiditeiten. Opvallend was dat een deel van de comorbiditeiten bij opname niet bekend was. Een aanzienlijk deel van de patiënten vereiste een vorm van mechanische ventilatie bij opname op de IC. We rapporteerden een mortaliteitspercentage op de IC dat overeenkwam met eerdere internationale studies. De gemiddelde duur van de IC-opname was aanzienlijk langer voor COVID-19-patiënten in vergelijking met andere aandoeningen die op de IC werden behandeld.

    Belangrijkste resultaten

    De dertien onderzoeksvragen werden onderverdeeld in drie grote groepen; etiologie, diagnostiek en prognose (tabel 1). Bij de etiologische vraagstukken kwam vooral naar voren dat de overlevenden minder multi-orgaanfalen ontwikkelden in vergelijking met de overleden COVID-19-patiënten.[3] Er werden elektrische impedantie tomografie (EIT)-metingen uitgevoerd, waarbij een afname van dynamische compliantie gedurende de opname werd geobserveerd.[4] Bovendien vonden wij aanwijzingen van relevante terugkoppeling door cohort-evaluatie met behulp van data science technieken van specialistische EIT aan het bed (tabel 1; onderzoekvraag 7). Daarnaast werd gekeken naar het effect van buikligging op de nierfunctie, waarbij er een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid na buikligging werd gevonden.[5] Naast etiologie en diagnostiek werden ook prognostische factoren onderzocht. Er zijn veel modellen ontwikkeld, veel van matige kwaliteit[6], en onze externe validatie-analyses gaven aan dat met de kennis van deze modellen de klinische beslisvorming niet verbeterd zouden zijn aan het begin van de pandemie.[7] Wellicht dat in de toekomst meer focus kan liggen op het verbeteren en uitbreiden van bestaande prognostische modellen dan het ontwikkelen van nieuwe modellen (tabel 1; onderzoeksvraag 9). Twee onderzoeksvragen over het voorspellen van buikligging konden niet beantwoord worden door de afname van relevantie van deze vragen voor de kliniek bij de ontwikkelingen van de pandemie (tabel 1; onderzoeksvragen 10,11).

    Discussie

    In onze retrospectieve evaluatie van MaastrICCht-cohort, waarin we reflecteren op het onderzoeksproces, blijkt dat het merendeel van onze onderzoeksvragen werd beantwoord. Enkele vragen die werden gesteld aan het begin van de pandemie bleken minder relevant op basis van toenemende kennis (onderzoeksvragen 10, 11), en sommige van deze vragen werden gecombineerd en verdiept om verder van te leren (onderzoeksvragen 6, 8 en 13).[5,7] Zo werden onderzoeksvragen 10 en 11 minder relevant, omdat de incidentie van beademing in buikligging steeds lager werd naarmate de COVID-19-pandemie vorderde. Dit kan mogelijk verklaard worden door veranderende zorgstrategieën en virale varianten over tijd.[8] In de literatuur is de aandacht voor het systematisch evalueren van onderzoek door onderzoekers zelf beperkt. Een kritische beschouwing van individuele studies wordt meestal gedaan door andere onderzoekers.

    Evaluatie onderzoeksproces

    Een belangrijke bevinding is dat het beantwoorden van enkele vragen zo veel tijd heeft gekost, dat de bevindingen pas bekend zijn geworden in een tijd waarin patiënten met COVID-19 zich nog maar zelden presenteren op de IC.[9] Mogelijk dat in de toekomst een nieuwe variant weer tot meer opnames leidt, maar het toont aan dat de intenties om met onderzoek voor patiënten een verschil te maken, weerbarstig is.

    Andere belangrijke bevindingen zijn dat risicofactoren voor slechte uitkomsten geïdentificeerd konden worden, zoals leeftijd, geslacht[10] en comorbiditeiten[11,12], zelfs wanneer gecorrigeerd werd voor ziekte ernst bij opname (APACHE II). We bevestigden de lange duur van IC-opnames en de behoefte aan langdurige beademing, de noodzaak van lange termijn zorg en hierdoor follow-up.[13-17] De studie heeft door samenwerking met andere onderzoeksgroepen in Nederland en daarbuiten resultaten verkregen die we niet beschreven in de publicatie van ons ontwerp.[2] Bovendien rezen er andere onderzoeksvragen bij collega’s die met behulp van de in de routine verkregen informatie nog andere onderzoeksvragen konden beantwoorden.[18-22] Zo zijn door het analyseren van de elektrocardiogrammen enkele studies verricht die we niet konden bedenken bij de opzet van de studie (worden gereviewd). Verder konden we de routinematig verrichte CT-scans van de thorax (ter evaluatie van het longbeeld en ter uitsluiting van longembolieën) gebruiken om coronaire calcificatie te analyseren in samenwerking met collega’s van de radiologie en deze te relateren aan orgaanfalen[12] en mortaliteit (wordt gereviewd).

    Het studieontwerp van het MaastrICCht-cohort was divers en de meest gepubliceerde resultaten zijn afkomstig van retrospectief onderzoek.[23] Voor de behandeling van patiënten is het observationele ontwerp, zoals bij onze studie, methodologisch van lagere waarde dan de gerandomiseerde studies. Onze studie heeft echter wel meer inzicht verschaft in de multifactoriële etiologie van de ziekte door het virus op het lichaam, waarbij niet alleen de longen worden aangetast. In onze studies hebben we bijvoorbeeld multi-orgaanfalen en nierfunctie bij COVID-19-patiënten beschreven.[3,5] Dit was vooral relevant, omdat in het begin van de pandemie COVID-19 specifiek een longziekte leek en er weinig kennis was over de invloed van COVID-19 op overige organen. Daarnaast werden ook studies gedaan waarbij dynamische compliantie en mechanische eigenschappen van longen bij COVID-19-patiënten werden beschreven.[4,24] Door deze inzichten hebben we de standaard zorg kunnen verbeteren, doordat er meer kennis over COVID-19 kwam en doordat de invloed van dit ziektebeeld op verschillende orgaansystemen steeds duidelijker werd. Een voorbeeld hiervan is de herkenning van de coagulopathie[25-27], waardoor profylactische antistolling verhoogd werd in dosis. Een CT-thorax om longembolieën uit te sluiten werd standard of care in ons ziekenhuis voor IC-opname gedurende de pandemie.

    Nieuwe inzichten COVID-19
    De onderzoeksvragen van het MaastrICCht -cohort werden ook onderzocht door andere (inter)nationale onderzoekers, zoals de vragen over multi-orgaanfalen en diagnostiek middels EIT. Een voorbeeld is de RECRUIT-studie, waarin alveolaire collaps en de bepaling van optimale PEEP worden beschreven.[28] Deze studie is vergelijkbaar met onze studies waarin mechanische eigenschappen van longen bij COVID-19-patiënten worden beschreven.[4,24] Andere studies hebben onderzoeksvraag 7 (tabel 1) onderzocht en EIT vergeleken met PEEP-FiO2-tabellen, waarbij het gebruik van EIT resulteerde in verbeterde oxygenatie.[29] Tijdens de pandemie is ook buikligging onderzocht, waarbij de patiënten in buikligging beter beademd konden worden.[30] Echter zijn in het MaastrICCht-cohort de negatieve effecten van buikligging op nierfunctie beschreven.[5] Dit wordt bevestigd in een andere studie, waarin acute nierinsufficiëntie (AKI) ongeveer 24 uur na toepassing van buikligging vaak voorkomt en hypovolemie en intra-abdominale druk een rol spelen in de pathogenese.[31]

    Tijdens de pandemie werd verder ook bekend dat COVID-19 resulteert in multi-orgaanfalen.[32] In het cohort werd aangetoond dat een afname van multi-orgaanfalen geassocieerd is met overleving.[3] Anderzijds blijkt een hoge SOFA-score bij admissie geassocieerd te zijn met IC-mortaliteit, evenals AKI in IC-patiënten.[33]

    Studies binnen het MaastrICCht-cohort toonden afwijkingen in stolling in COVID-19-patiënten. Er werd aangetoond dat fibrinogeen lager was in patiënten met longembolie vergeleken met patiënten zonder longembolie. Er werd geen verschil gezien tussen de groepen bij D-dimeren, CRP en ferritine.[26] De beschreven hypercoagulabiliteit en hypofibrinolyse blijft bestaan ondanks anticoagulantiagebruik.[34] Gemeten EXTEM en FIBTEM CT middels ROTEM was verder ook geassocieerd met 45 dagen IC-mortaliteit.[37] Ten slotte werden ECG-afwijkingen niet gerelateerd aan trombose of overleving.[35] Een recente review toont dat trombocytenactivatie, hypercoagulabiliteit en hypofibrinolyse-mechanismen zijn betrokken bij trombose in COVID-19.[36]

    Naast klinische aspecten van COVID-19, zijn ook predictiemodellen onderzocht in het MaastrICCht-cohort. Verschillende studies beschrijven predictiemodellen om uitkomsten zoals beademen of mortaliteit te voorspellen.[37,38] Echter zijn er weinig studies die de modellen extern valideren.[7] Dit is een verbeterpunt voor toekomstige studies.

    Limitaties

    Onze bevindingen zijn slechts afkomstig uit één enkele studie waarbij de meeste vragen gebaseerd zijn op data verkregen in een academisch ziekenhuis. Ons ziekenhuis verschilt van andere ziekenhuizen in grootte, in het kunnen aanbieden van specifieke behandelingen en heeft tijdens de verschillende golven patiënten van elders opgenomen.[2] Bovendien zijn de bevindingen beïnvloed door de snel toenemende kennis in het ziektebeeld. Ten slotte dienen bevindingen van observationele studies vooral gezien te worden als een basis voor verder onderzoek.[39]

    Conclusie

    Deze retrospectieve evaluatie van het MaastrICCht-cohort geeft een overzicht van de verkregen inzichten over het onderzoeksproces tijdens de COVID-19-pandemie. Onderzoek in tijden van pandemie is logistiek uitdagend, gezien kwalitatief goed onderzoek doen tijd kost. Deze pandemie heeft verder aangetoond dat (inter)nationale samenwerkingen kunnen leiden tot nieuwe inzichten en verdiepend onderzoek. Verder heeft dit cohort waardevolle inzichten opgeleverd over de impact van COVID-19 op IC-patiënten tijdens de golven van de pandemie. Door de studie hebben we de standaard zorg kunnen verbeteren met name rondom diagnostiek en prognose.

    De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

    Trial nummer International Clinical Trials Registry Platform (NL8613), geregistreerd op 12-05-2020.

    Bijlagen

    Referenties

    1. Tas J, van Gassel RJJ, Heines SJH, Mulder MMG, Heijnen NFL, Acampo-de Jong MJ, et al. Serial measurements in COVID-19-induced acute respiratory disease to unravel heterogeneity of the disease course: design of the Maastricht Intensive Care COVID cohort (MaastrICCht). BMJ Open. 2020;10(9):e040175.
    2. Mesotten D, Meijs DAM, van Bussel BCT, Stessel B, Mehagnoul-Schipper J, Hana A, et al. Differences and Similarities Among COVID-19 Patients Treated in Seven ICUs in Three Countries Within One Region: An Observational Cohort Study. Crit Care Med. 2022;50(4):595-606.
    3. Bels JLM, van Kuijk SMJ, Ghossein-Doha C, Tijssen FH, van Gassel RJJ, Tas J, et al. Decreased serial scores of severe organ failure assessments are associated with survival in mechanically ventilated patients; the prospective Maastricht Intensive Care COVID cohort. J Crit Care. 2021;62:38-45.
    4. Heines SJH, van Bussel BCT, Jong MJA, Bennis FC, van Gassel RJJ, Groven RVM, et al. Pulmonary pathophysiology development of COVID-19 assessed by serial Electrical Impedance Tomography in the MaastrICCht cohort. Sci Rep. 2022;12(1):14517.
    5. Wintjens MS, van Rosmalen F, Hemmelder MH, Hulsewe-Evers HP, Kusters YH, Ubben JF, et al. Prone positioning is followed by a transient decrease in glomerular filtration rate: the prospective Maastricht Intensive Care COVID cohort. Journal of Nephrology. 2023:1-3.
    6. Wynants L, Van Calster B, Collins GS, Riley RD, Heinze G, Schuit E, et al. Prediction models for diagnosis and prognosis of covid-19: systematic review and critical appraisal. bmj. 2020;369.
    7. Meijs DA, van Kuijk SM, Wynants L, Stessel B, Mehagnoul-Schipper J, Hana A, et al. Predicting COVID-19 prognosis in the ICU remained challenging: external validation in a multinational regional cohort. Journal of Clinical Epidemiology. 2022;152:257-68.
    8. Dongelmans DA, Termorshuizen F, Brinkman S, Bakhshi-Raiez F, Arbous MS, de Lange DW, et al. Characteristics and outcome of COVID-19 patients admitted to the ICU: a nationwide cohort study on the comparison between the first and the consecutive upsurges of the second wave of the COVID-19 pandemic in the Netherlands. Ann Intensive Care. 2022;12(1):5.
    9. Armstrong R, Kane A, Cook T. Outcomes from intensive care in patients with COVID‐19: a systematic review and meta‐analysis of observational studies. Anaesthesia. 2020;75(10):1340-9.
    10. Meijs DAM, van Bussel BCT, Stessel B, Mehagnoul-Schipper J, Hana A, Scheeren CIE, et al. Better COVID-19 Intensive Care Unit survival in females, independent of age, disease severity, comorbidities, and treatment. Sci Rep. 2022;12(1):734.
    11. Aydeniz E, Weberndorfer V, Brandts L, Smulders MW, van Herpt TTW, Martens B, et al. Pericardial Fat Is Associated With Less Severe Multiorgan Failure Over Time in Patients With Coronavirus Disease-19: The Maastricht Intensive Care COVID Cohort. J Thorac Imaging. 2023.
    12. Martens B, Driessen RGH, Brandts L, Hoitinga P, van Veen F, Driessen M, et al. Coronary Artery Calcifications Are Associated With More Severe Multiorgan Failure in Patients With Severe Coronavirus Disease 2019 Infection: Longitudinal Results of the Maastricht Intensive Care COVID Cohort. J Thorac Imaging. 2022.
    13. Raafs AG, Ghossein MA, Brandt Y, Henkens MT, Kooi ME, Vernooy K, et al. Cardiovascular outcome 6 months after severe coronavirus disease 2019 infection. Journal of Hypertension. 2022;40(7):1278-87.
    14. Hulshof AM, Braeken DC, Ghossein‐Doha C, van Santen S, Sels JWE, Kuiper GJ, et al. Hemostasis and fibrinolysis in COVID‐19 survivors 6 months after intensive care unit discharge. Research and practice in thrombosis and haemostasis. 2021;5(6):e12579.
    15. van Gassel RJ, Bels J, Remij L, van Bussel BC, Posthuma R, Gietema HA, et al. Functional outcomes and their association with physical performance in mechanically ventilated coronavirus disease 2019 survivors at 3 months following hospital discharge: a cohort study. Critical Care Medicine. 2021;49(10):1726.
    16. Bels JL, van Gassel RJ, Timmerman L, Hemmen B, van de Poll MC, Peters NH, et al. One-year outcomes of mechanically ventilated COVID-19 ICU survivors: a prospective cohort study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2022;206(6):777-80.
    17. van Gassel RJ, Bels JL, Raafs A, van Bussel BC, van de Poll MC, Simons SO, et al. High prevalence of pulmonary sequelae at 3 months after hospital discharge in mechanically ventilated survivors of COVID-19. American journal of respiratory and critical care medicine. 2021;203(3):371-4.
    18. Schoenmakers T, Van Bussel BC, Gorissen SH, Van Loo IH, Van Rosmalen F, Verboeket-van de Venne WP, et al. Validating a clinical laboratory parameter-based deisolation algorithm for patients with COVID-19 in the intensive care unit using viability PCR: the CoLaIC multicentre cohort study protocol. BMJ open. 2023;13(2):e069455.
    19. Ghossein-Doha C, Wintjens MS, Janssen EB, Klein D, Heemskerk SC, Asselbergs FW, et al. Prevalence, pathophysiology, prediction and health-related quality of life of long COVID: study protocol of the longitudinal multiple cohort CORona Follow Up (CORFU) study. BMJ open. 2022;12(11):e065142.
    20. COVID D, Coalition T, Kaptein F, Stals M, Grootenboers M, Braken S, et al. Incidence of thrombotic complications and overall survival in hospitalized patients with COVID-19 in the second and first wave. Thrombosis Research. 2021;199:143-8.
    21. van de Berg TW, Hulshof A-MM, Nagy M, van Oerle R, Sels J-W, van Bussel B, et al. Suggestions for global coagulation assays for the assessment of COVID-19 associated hypercoagulability. Thrombosis research. 2021;201:84-9.
    22. van de Berg TW, Mulder MMG, Alnima T, Nagy M, van Oerle R, Beckers EAM, et al. Serial thrombin generation and exploration of alternative anticoagulants in critically ill COVID-19 patients: Observations from Maastricht Intensive Care COVID Cohort. Front Cardiovasc Med. 2022;9:929284.
    23. Wilmes N, Hendriks CW, Viets CT, Cornelissen SJ, van Mook WN, Cox-Brinkman J, et al. Structural under-reporting of informed consent, data handling and sharing, ethical approval, and application of Open Science principles as proxies for study quality conduct in COVID-19 research: a systematic scoping review. BMJ Global Health. 2023;8(5):e012007.
    24. Aydeniz E, van Bussel BCT, de Jongh S, Schellens J, Heines SJH, van Kuijk SMJ, et al. Serial electrical impedance tomography course in different treatment groups; The MaastrICCht cohort. J Crit Care. 2023;80:154506.
    25. Streng AS, Delnoij TS, Mulder MM, Sels JWE, Wetzels RJ, Verhezen PW, et al. Monitoring of unfractionated heparin in severe COVID-19: an observational study of patients on CRRT and ECMO. TH Open. 2020;4(04):e365-e75.
    26. Mulder MMG, Brandts L, Bruggemann RAG, Koelmann M, Streng AS, Olie RH, et al. Serial markers of coagulation and inflammation and the occurrence of clinical pulmonary thromboembolism in mechanically ventilated patients with SARS-CoV-2 infection; the prospective Maastricht intensive care COVID cohort. Thromb J. 2021;19(1):35.
    27. Schultinge L, Hulshof A-M, van Neerven D, Mulder MM, Sels J-WE, Hulsewe HP, et al. Applications of rotational thromboelastometry in heparin monitoring in critical COVID-19 disease: Observations in the Maastricht Intensive Care COVID cohort. Thrombosis Update. 2023;12:100140.
    28. Jonkman AH, Alcala GC, Pavlovsky B, Roca O, Spadaro S, Scaramuzzo G, et al. Lung Recruitment Assessed by Electrical Impedance Tomography (RECRUIT): A Multicenter Study of COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):25-38.
    29. Somhorst P, van der Zee P, Endeman H, Gommers D. PEEP-FiO(2) table versus EIT to titrate PEEP in mechanically ventilated patients with COVID-19-related ARDS. Crit Care. 2022;26(1):272.
    30. Fossali T, Pavlovsky B, Ottolina D, Colombo R, Basile MC, Castelli A, et al. Effects of Prone Position on Lung Recruitment and Ventilation-Perfusion Matching in Patients With COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome: A Combined CT Scan/Electrical Impedance Tomography Study. Crit Care Med. 2022;50(5):723-32.
    31. La Rosa R, Grechi B, Ragazzi R, Alvisi V, Montanari G, Marangoni E, et al. Incidence and Determinants of Acute Kidney Injury after Prone Positioning in Severe COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome. Healthcare (Basel). 2023;11(21).
    32. Thakur V, Ratho RK, Kumar P, Bhatia SK, Bora I, Mohi GK, et al. Multi-Organ Involvement in COVID-19: Beyond Pulmonary Manifestations. J Clin Med. 2021;10(3).
    33. Lavrentieva A, Kaimakamis E, Voutsas V, Bitzani M. An observational study on factors associated with ICU mortality in Covid-19 patients and critical review of the literature. Sci Rep. 2023;13(1):7804.
    34. Hulshof AM, Bruggemann RAG, Mulder MMG, van de Berg TW, Sels JEM, Olie RH, et al. Serial EXTEM, FIBTEM, and tPA Rotational Thromboelastometry Observations in the Maastricht Intensive Care COVID Cohort-Persistence of Hypercoagulability and Hypofibrinolysis Despite Anticoagulation. Front Cardiovasc Med. 2021;8:654174.
    35. Ghossein MA, Driessen RGH, van Rosmalen F, Sels JEM, Delnoij T, Geyik Z, et al. Serial Assessment of Myocardial Injury Markers in Mechanically Ventilated Patients With SARS-CoV-2 (from the Prospective MaastrICCht Cohort). Am J Cardiol. 2022;170:118-27.
    36. Wada H, Shiraki K, Shimpo H, Shimaoka M, Iba T, Suzuki-Inoue K. Thrombotic Mechanism Involving Platelet Activation, Hypercoagulability and Hypofibrinolysis in Coronavirus Disease 2019. Int J Mol Sci. 2023;24(9).
    37. Casillas N, Ramon A, Torres AM, Blasco P, Mateo J. Predictive Model for Mortality in Severe COVID-19 Patients across the Six Pandemic Waves. Viruses. 2023;15(11).
    38. Zhang Y, Zhu YJ, Zhu DJ, Yu BY, Liu TT, Wang LY, Zhang LL. Development and validation of a prediction model for mechanical ventilation based on comorbidities in hospitalized patients with COVID-19. Front Public Health. 2023;11:1227935.
    39. Wallace DJ, Shutter L, Jonassaint N. Intentional Inclusion, Diversity, and Transparent Reporting in Critical Care Research. Critical Care Medicine. 2021;49(8):1361-2.
    40. de Jongh SA, Heines SJ, de Jongh FH, Segers RP, van der Horst IC, van Bussel BC, Bergmans DC. Regional peak flow as a novel approach to assess regional pulmonary mechanics by electrical impedance tomography: an observational validation study. Annals of translational medicine. 2023;11(6).
    41. Hulshof AM, Nab L, van Rosmalen F, de Kok J, Mulder MMG, Hellenbrand D, et al. Rotational thromboelastometry as a biomarker for mortality – The Maastricht Intensive Care COVID cohort. Thromb Res. 2023;234:51-8.