de intensivist

Samenvatting

Hier beschrijven we een casus van een 75-jarige man die op de IC werd opgenomen met hypoxische respiratoire insufficiëntie bij een inflammatoir profiel zonder duidelijke infectiebron. Differentiaal diagnostisch werd initieel gedacht aan een infectie, auto-immuunziekte of acute inflammatoire ziekte. De behandeling bestond uit ondersteunende en empirische therapie. Het lab toonde een verhoogd CRP, leukocytose en macrocytaire anemie. Hoewel de patiënt stabiliseerde, daalde het CRP niet en het beeld van de systemische inflammatie bleef bestaan. Aanvullend onderzoek bestond onder andere uit kweken, uitgebreide virusserologie en het bepalen van reumafactor en de sIL2-receptor. Uiteindelijk bleek het ferritine sterk verhoogd te zijn waarna een beenmergbiopt werd gedaan. Hierin werd hemofagocytose en vacuolisatie waargenomen, passend bij het VEXAS (Vacuolen, E1 enzym, X-gebonden, Auto-inflammatoir, Somatisch)-syndroom. Het doel van dit case report is intensivisten bekend te maken met deze nog relatief onbekende oorzaak van systemische inflammatie in mannelijke patiënten van middelbare leeftijd of ouder.

Inleiding

Wij beschrijven een patiënt met systemische inflammatie veroorzaakt door het nog relatief onbekende VEXAS-syndroom om dit en de benodigde diagnostiek bekender te maken onder intensivisten.

Case report

Een 75-jarige man met in de voorgeschiedenis o.a. hypertensie, M. Bechterew en een recente IC-opname vanwege spinale shock en aspiratiepneumonie na een cervicale fractuur kwam op de Spoedeisende Hulp met somnolentie, tachypneu, een macrocytaire anemie en een leukocytose (133,5x10⁹/l) (tabel 1). In het bloed werden een linksverschuiving en blast-achtige cellen geobserveerd. Morfologisch was sprake van een reactief beeld maar ook van hypogranulatie, pseudo-Pelger-Huetvormen en vacuolen in de granulocyten. Deze laatste drie kenmerken tezamen met de anemie pasten bij een myelodysplastisch syndroom (MDS). Het sterk verhoogde CRP en de lage albumineconcentratie wezen op een hevige ontstekingsreactie, het hoge ureum en creatinine pasten bij nierinsufficiëntie. De patiënt werd opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde met de werkdiagnose acuut nierfalen (AKI) bij idiopathische, systemische inflammatie. De patiënt ontwikkelde koorts en acute respiratoire insufficiëntie waarop hij werd overgeplaatst naar de IC onder verdenking van een aspiratiepneumonie. Op de IC werd de patiënt geïntubeerd, hemodynamisch ondersteund en antibiotisch behandeld met meropenem vanwege eerdere herhaaldelijke infecties met multidrug resistente organismen. CVVH werd gestart bij AKI en overvulling. Desondanks bleef het CRP stijgen tot 462 mg/l (tabel 1). Tevens viel op dat patiënt een diep veneuze trombose aan het been ontwikkelde ondanks een trombocytopenie.

De PET-CT-scan toonde een bilaterale longontsteking (figuur 1A), een reactief beenmerg en een chronische ontsteking van de milt. Alle kweken bleven echter negatief. Om de oorzaak van de systemische inflammatie te vinden werd uitgebreid diagnostisch onderzoek ingezet bestaande uit onder andere virusserologie, ANCA/ANA/ENA kleuringen, en markers voor auto-immuunziekten bij een uitgebreide differentiaaldiagnose (tabel 2). Hier werd een verhoogde reumafactor (88 IU/ml), passend bij morbus Bechterew, en een verhoogde oplosbare IL2-receptor (3013 U/ml) gevonden. De sterk verhoogde sIL2-receptor in combinatie met het verhoogde ferritine pasten bij een hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH). Een beenmergbiopt werd verricht ter differentiatie van hemofagocytair syndroom of VEXAS. Het toonde hemofagocyterende macrofagen (figuur 1B), hypercellulair beenmerg met verminderde megakaryopoëse en erytropoëse, verhoogde granulopoëse, dysplasie en vacuolen in meerdere celtypen (figuur 1C-E). De werkdiagnose werd het VEXAS-syndroom.[1] VEXAS wordt veroorzaakt door een mutatie in het UBA1-gen, dat gelokaliseerd is op het X-chromosoom en codeert voor het UBA1-eiwit betrokken bij ubiquitinatie van overtollige of verkeerd gevouwen eiwitten. Ubiquitinatie, het binden van één of meerdere ubiquitines aan een eiwit, zorgt ervoor dat het eiwit gelabeld wordt en in het proteasoom kan worden afgebroken.[1]

Figuur 1 Hemofagocytose, vacuolen en linksverschuiving in het beenmerg. A. PET-CT scan van de longen waarop bilaterale ontstekingen te zien zijn B. Hemofagocytose door macrofagen (blauwe kleur) met zichtbare nuclei van gefagocyteerde erytroblasten (pijlen) C. Megakaryocyte met vacuolen D. Linksverschuiving in de granulopoëse met vacuolen in myeloïde cellen en een plasmacel met twee nuclei (pijl) E. Linksverschuiving en vacuolen in erytroïde (voorloper)cellen

Er werd immunosuppressief behandeld met prednisolon (80mg eenmaal daags) en de IL1-receptorantagonist anakinra (100mg eenmaal daags). Dit leidde tot een snelle daling in de ontstekingsmarkers (figuur 2) waarna de beademing kon worden afgebouwd. Ook het laboratoriumonderzoek normaliseerde zich waarna de patiënt werd overgeplaatst naar de afdeling Interne Geneeskunde en twee weken later uit het ziekenhuis werd ontslagen. De werkdiagnose werd bevestigd door het aantonen van een UBA1-mutatie bij de patiënt.

Figuur 2 Verloop van CRP en ferritine. CRP (blauw) en ferritine (oranje) concentraties tonen het effect van de behandeling op, respectievelijk, de systemische ontsteking en hemofagocytose.

Bespreking

Het recent beschreven VEXAS-syndroom wordt gekarakteriseerd door recidiverende koorts en systemische inflammatie met uitingen in de huid, longen, het kraakbeen en de bloedvaten.[1-8] Daarnaast is sprake van verhoogde ontstekingsparameters en hematologische afwijkingen zoals myelodysplasie, cytopenie en dysplastisch beenmerg met vacuolen in verschillende (voorloper)cellen. Hier beschrijven we een patiënt die zich presenteerde met langdurig verhoogde ontstekingsmarkers en koorts waarbij eerst aan een infectie werd gedacht. De differentiaaldiagnose was uitgebreid en bestond uit verschillende reumatologische aandoeningen, HLH, en leukemie. Uitgebreid diagnostisch onderzoek wees uiteindelijk op het VEXAS-syndroom. Verder bleek dat er enkele jaren geleden al sprake is geweest van een blijvend hoog CRP en koorts bij een urosepsis, ondanks behandeling met antibiotica. Dit kan achteraf verklaard worden door het onderliggende VEXAS-syndroom. De uitlokkende factor bij de huidige IC-opname is niet met zekerheid vast te stellen, maar kan mogelijk toegewezen worden aan de cervicale fractuur en spinale shock of de aspiratiepneumonie in de recente voorgeschiedenis van de patiënt.

Voor de definitieve diagnose is genetisch onderzoek naar de UBA1-mutatie nodig. Deze mutatie resulteert in een niet-functionele isovorm van het UBA1-eiwit wat uiteindelijk leidt tot verhoogde expressie van type I interferonen die systemische inflammatie veroorzaken.[1,9]

Door behandeling met prednisolon en anakinra normaliseerden de ontstekingsparameters, gevolgd door een klinische verbetering (figuur 2). Prednisolon werd afgebouwd en anakinra gecontinueerd. De standaardbehandeling van VEXAS bestaat uit glucocorticoïden met bijvoorbeeld anti-reumatische medicatie, IL1-receptorantagonisten of het hypomethylerende azacitidine.[1,10] Aangezien VEXAS een klonale ziekte is, zou azacitidine of een beenmergtransplantatie mogelijk curatief kunnen zijn in tegenstelling tot de immunosuppressieve behandelingen. Dit was op het moment van klinische opname echter geen optie omdat de patiënt hier te zwak voor was.

VEXAS-syndroom is een levensbedreigende ziekte met een 5-jaarsoverleving van ongeveer 63%.[2] Behalve verhoogde ontstekingsparameters en koorts behoren MDS, polychondritis, veneuze trombose, dermatitis, en longafwijkingen tot het fenotype. In mannen ouder dan 50 jaar werd een prevalentie van op 1:4269 gevonden.[5] De prevalentie ligt mogelijk hoger, maar doordat VEXAS pas recent is beschreven is er waarschijnlijk sprake van onderdiagnose.[11] Deze casus benadrukt het belang van het includeren van VEXAS in de differentiaaldiagnose bij mannen vanaf middelbare leeftijd met persisterende, systemische auto-inflammatie waarbij meerdere organen zijn aangedaan.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.