de intensivist

Samenvatting

Hyperleukocytose kan zich uiten in leukostase, diffuse intravasale stolling en tumorlysis syndroom, en heeft een hoog overlijdensrisico. Derhalve dient er zo snel mogelijk met cytoreductieve therapie middels chemotherapie gestart te worden.

Casus

Een 59-jarige vrouw presenteert zich met sinds vier dagen toenemende klachten van dyspnoe, koorts, keelpijn en algehele malaise. Er wordt een zieke patiënte gezien met koorts (39.5°C) die geen volzinnen kan spreken, met 90% saturatie bij kamerlucht en met crepitaties over alle longvelden. Ze is hemodynamisch stabiel; bloeddruk 181/104 mmHg en pols 125/min. Er zijn geen visusklachten en bij fundoscopie worden ook geen afwijkingen gevonden. Oriënterend bloedonderzoek toont hyperleukocytose (leukocyten 100,6x10^9/l) met 65% blasten, trombocytopenie (94 x10^9/l) en normocytaire anemie (hemoglobine 7.3 mmol/l). Daarnaast is er sprake van een acute nierinsufficiëntie en een sterk verhoogd LDH (562 IU/l): tabel 1. De ISTH DIC score bedroeg 5 punten, passend bij diffuse intravasale stolling (tabel 2). CT-thorax toonde toegenomen peribronchovasculaire weke delen in beide longhili vermoedelijk in het kader van leukemie en focale/nodulaire consolidaties met name in de onderkwabben. Het ECG toonde een sinustachycardie zonder aanwijzingen voor ischemie. De diagnose acute myeloÏde leukemie (AML) wordt gesteld. Er werd vanwege symptomatische hyperleukocytose gestart met intensieve chemotherapie en daarnaast ondersteuning middels high flow nasal oxygen (HFNO). Vanwege een verhoogd risico op tumorlysis syndroom werd gestart met rasburicase en wegens bijkomende nierinsufficiëntie werd gestart met CVVHD.

Hyperleukocytose

Hyperleukocytose wordt gedefinieerd als een leukocytenaantal van >100x10^9/l. Het ontstaat door een snelle proliferatie van blasten leidend tot een hoge tumorload en een verminderde affiniteit van de hematopoëtische cellen voor het beenmerg, waardoor deze massaal vrijkomen in het perifere bloed. Ongeveer 5-20% van de AML-patiënten presenteert zich met hyperleukocytose. Hyperleukocytose geeft een verhoogde mortaliteit van 8% in eerste 24 uur, tot 20% in eerste week, door bloedingen, trombo-embolische events, neurologische en respiratoire complicaties. Maar ook op de langere termijn is hyperleukocytose een negatieve prognostische factor zoals blijkt uit een significant kortere overall survival.[1] Klinische manifestaties van hyperleukocytose zijn: leukostase, diffuse intravasale stolling en tumorlysis syndroom.

Leukostase

Pathofysiologie
Leukostase komt met name voor bij AML, hier zijn twee pathofysiologische verklaringen voor.[2] Myeloïde blasten zijn groter dan haar uitrijpingscellen en minder vervormbaar. De toegenomen serumviscositeit door de grote hoeveelheid blasten veroorzaakt occlusie van de microcirculatie.
Daarnaast is er een toegenomen interactie tussen de leukemische blasten en endotheelcellen met aggregatie van blasten tot gevolg.[3] Als gevolg van deze toegenomen adhesie kan leukostase dan ook al optreden bij leukocyten <100x10^9/l, met name bij grote blastaire cellen zoals bijvoorbeeld bij een (myelo-)monocytaire AML. Gevolgen hiervan zijn activatie van stolling (diffuse intravasale stolling), extravasatie van blasten en migratie van bloedcellen (microbloedingen).

Diagnose

Leukostase is een klinische diagnose en moet worden overwogen bij patiënten met AML, hyperleukocytose en aanwijzingen voor eindorgaan hypoperfusie, zoals respiratoire insufficiëntie en acute neurologische symptomen. Respiratoire insufficiëntie kan op de CT-scan gepaard gaan met diffuse interstitiële en alveolaire infiltraten.[4,5] Neurologische symptomen kunnen variëren van hoofdpijn en duizeligheid, tot neurologische uitval en insulten.

Daarnaast kan leukostase leiden tot cardiale ischemie, visusklachten met afwijkingen bij fundoscopie (papiloedeem, gedilateerde vaten, retinabloedingen), tinnitus, ischemie van de extremiteiten of viscerale organen en nierinsufficiëntie. Dit laatste kan overigens ook optreden als gevolg van tumorlyse bij hyperleukocytose.
Bij bloedgasanalyse kan een zogenaamde ‘pseudohypoxemie’ gezien worden, ook wel ‘leukocyte larceny syndrome’ genoemd, veroorzaakt door een na bloedafname aanhoudende zuurstofconsumptie van het grote aantal leukocyten.[6,7] Tevens kan een pseudohyperkaliëmie ontstaan door spontane tumorlyse in de afnamebuis.[8]

Behandeling

Zowel asymptomatische als symptomatische hyperleukocytose vereist onmiddellijke cytoreductieve therapie, hieronder vallen hydroxyurea, inductie chemotherapie of leukocytaferese. Hydroxyurea kan worden gestart bij asymptomatische hyperleukocytose, bij symptomatische hyperleukocytose wordt geadviseerd hydroxyurea te starten in afwachting van de start van definitieve hemato-oncologische behandeling of meer intensieve cytoreductieve therapie. De precieze werking van hydroxyurea is niet bekend maar lijkt te berusten op remming van de DNA-synthese. Hydroxyurea geeft een leukocyten reductie van 50-60% binnen 24 tot 48 uur.[9] Bij symptomatische hyperleukocytose is intensieve chemotherapie (bijvoorbeeld met cytarabine/daunorubicine) echter de belangrijkste behandeling en dit dient zo snel mogelijk gestart te worden.

De plaats van leukocytaferese is controversieel, er is nooit een duidelijk overlevingsvoordeel van leukocytaferese aangetoond.[10,11] De overweging te starten met leukocytaferese mag in ieder geval niet leiden tot uitstel van de start van de chemotherapie. Leukocytaferese kan overwogen worden als last resort na start chemotherapie. Pathofysiologisch is de belangrijkste kanttekening bij leukocytaferese dat de grootste tumorload bij AML in het beenmerg zit en snel naar het perifere bloed mobiliseert na een succesvolle leukocytaferese. Er is geen plaats voor leukocytaferese bij asymptomatische hyperleukocytose en bij de diagnose acute promyelocyten leukemie is leukocytaferese gecontra-indiceerd gezien het verhoogde bloedingsrisico.[12]

Hoge dosering corticosteroïden (2dd10 mg dexamethason voor drie dagen of equivalent) gaven in retrospectief onderzoek van patiënten met hyperleukocytose een betere overleving en worden standaard gestart.[13,14,15]

Gezien de veronderstelde hyperviscositeit bij leukostase dienen erytrocytentransfusie waar mogelijk uitgesteld te worden tot de leukocytose is afgenomen. Indien dit niet mogelijk is, dient de transfusie langzaam (á vier uur) toegediend te worden.

Tumorlysis syndroom

Het tumorlysis syndroom (TLS) ontstaat bij een snel en massaal verval van maligne cellen. Dit kan spontaan, maar ontstaat meestal na starten van therapie. Hierbij komen intracellulaire ionen, nucleïnezuren, eiwitten en hun metabolieten vrij in de extracellulaire ruimte, leidend tot hyperkaliëmie, hyperfosfatemie met secundaire hypocalciëmie, hyperuricemie en uremie, met een ernstige metabole verstoring tot gevolg. Door het neerslaan van calciumfosfaat en urinezuur in de renale tubili, ontstaat een obstructieve nefropathie met (anure) nierinsufficiëntie tot gevolg. Tevens kunnen er door de hypocalciëmie en hyperkaliëmie ernstige aritmieën en epileptische insulten ontstaan, met soms fatale afloop. Er wordt van tumorlysis syndroom gesproken als er twee of meer veranderingen zijn in bepalingen volgens de Cairo-Bischop-definitie (tabel 3). Bij hoogrisico patiënten dienen bij het starten van chemotherapie preventieve maatregelen genomen te worden middels hyperhydratie en toediening van allopurinol of rasburicase. Indien er sprake is van tumorlysis syndroom is er geen plaats meer voor allopurinol, alleen voor rasburicase. Bij hyperleukocytose is het risico op TLS dermate groot dat rasburicase het middel van voorkeur is, evenals bij leukostase. Rasburicase zet urinezuur om in de wateroplosbare stof allantoïne waardoor de renale klaring gefaciliteerd wordt.[16]

De behandeling van tumorlyse is gericht op correctie van elektrolytstoornissen, verbetering van de nierfunctie en verhelpen van eventuele volume overbelasting. Gezien de aanwezigheid van ernstige elektrolytstoornissen is er al snel een indicatie voor ritmebewaking en de bijkomende aanwezigheid van anure nierinsufficiëntie maakt dat er laagdrempelig een indicatie voor CVVHD is.[17]

Diffuse intravasale stolling

Diffuse intravasale stolling (DIS) wordt gekenmerkt door systemische activatie van stolling met uitgebreide fibrinedeposities in de microcirculatie. Dit leidt tot consumptie van trombocyten en stollingsfactoren zoals fibrinogeen, met als gevolg een verhoogd D-dimeer en verlengde stollingstijden, (tabel 2). DIS is aanwezig bij 30-40% van de patiënten met hyperleukocytose bij AML en draagt bij aan het ontstaan van multi-orgaanfalen.[2] DIS in combinatie met hyperleukocytose met de daarbij voorkomende endotheel schade, zorgt voor een verhoogd risico op bloedingen. Derhalve wordt in verschillende protocollen een trombocytentransfusie grens van 20-30x10^9/l genoemd.[18] De standaard transfusie grens voor AML patiënten is: <10×10⁹/l.[19,20]

Conclusie

Klinische manifestaties van hyperleukocytose zijn: leukostase, diffuse intravasale stolling en tumorlysis syndroom. Leukostase is een klinische diagnose en dient te worden overwogen bij elke nieuwe patiënt met AML, hyperleukocytose en tekenen van orgaanfalen. Hoeksteen van de behandeling is zo snel mogelijke cytoreductie middels intensieve chemotherapie.

Patiënte is helaas komen te overlijden als gevolg van beschreven ziektebeeld. Van haar echtgenoot hebben we toestemming verkregen voor het publiceren van haar casus.

 Evelien Terstappen verklaart dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.

Marcella Müller verklaart een ZonMw beurs ontvangen te hebben voor onderzoek naar transfusie bij ECMO-patiënten (projectnummer 10390032310031)