de intensivist

Samenvatting

Achtergrond: bij ongeveer een kwart van de comateuze patiënten met postanoxische encefalopathie na reanimatie worden epileptiforme EEG-patronen vastgesteld. Negentig tot honderd procent van deze patiënten overlijdt. Het is onduidelijk of deze EEG-patronen daadwerkelijk een vorm van epilepsie representeren, waarbij behandeling met anti-epileptica de uitkomst kan verbeteren, of ernstige ischemische schade, waarbij behandeling zinloos is.

Doel van de studie: vaststellen of behandeling van epileptiforme EEG-patronen bij coma na reanimatie de uitkomst van patiënten verbetert.

Design: multicentrische klinische trial met gerandomiseerde behandeltoewijzing, open-label behandeling en geblindeerde uitkomstmeting (PROBE design). De primaire uitkomst was herstel volgens de Cerebral Performance Category (CPC) na drie maanden, met slechte uitkomst gedefinieerd als CPC 3-5.

Interventie: onderdrukking van alle epileptiforme afwijkingen op het EEG gedurende minimaal 48 uur met anti-epileptica en sedativa plus standaardbehandeling (interventiegroep) vs. standaardbehandeling (controlegroep).

Belangrijkste resultaten: er werden 172 patiënten geïncludeerd. In de interventiegroep hadden 79/88 patiënten (90%) een slechte uitkomst, vs. 77/84 (92%) in de controlegroep. Dit verschil was niet statistisch significant (95%-betrouwbaarheidsinterval: -7 tot 11 %, p = 0,68). De opnameduur op de IC en de beademingsduur waren ongeveer anderhalve dag langer in de interventiegroep dan in de controlegroep. Uit een exploratieve subgroepanalyse bleek dat het effect van behandeling op de primaire uitkomst afhankelijk was van het EEG-patroon, met mogelijk wél effect indien geen gegeneraliseerde periodieke ontladingen.

Conclusie: intensieve medicamenteuze behandeling van epileptiforme EEG-patronen bij comateuze patiënten na reanimatie gedurende minimaal 48 uur leidt niet tot betere uitkomst na drie maanden.

Bespreking

TELSTAR is de eerste gerandomiseerde trial naar het effect van medicamenteuze behandeling van epileptiforme EEG-patronen bij comateuze patiënten na reanimatie. Tot recent bestond er een grote praktijkvariatie. Een peiling onder Nederlandse intensivisten in 2008 toonde dat 32% deze EEG-patronen intensief behandelde, op geleide van het EEG, 64% koos voor ongestandaardiseerde behandeling met anti-epileptica en 5% behandelde deze EEG-patronen niet.[1] TELSTAR laat zien dat intensieve behandeling de uitkomst na drie maanden niet verbetert.[2]

Het onderzoek werd uitgevoerd in 172 patiënten op elf intensive care-afdelingen, met een breed palet aan epileptiforme EEG-patronen. Hoewel een deel van de patronen wordt aangeduid als ‘status epilepticus’, is deze benaming omstreden. Ten aanzien van EEG-patronen die als status epilepticus behandeld moeten worden bestaat geen breed gedragen consensus. Meestal worden de Salzburg-criteria aangehouden die zijn ontwikkeld voor nonconvulsieve status epilepticus.[3] Deze criteria gelden echter slechts in beperkte mate voor postanoxisch coma. Anders dan bij de typische patiënt met een epileptische aanval of status epilepticus, leidt medicamenteuze behandeling van deze EEG-patronen na een hartstilstand meestal niet tot herstel van het bewustzijn. Ook ontbreekt veelal een klinisch correlaat, zoals ritmische trekkingen. In TELSTAR had tweederde van de patiënten irregulaire postanoxische myoclonieën. Deze waren geassocieerd met een slechte uitkomst, maar hadden geen invloed op het effect van de anti-epileptische behandeling.[4]

In de powerberekening van het onderzoek werd aangenomen dat behandeling de primaire uitkomst van 7% van de patiënten zou verbeteren[5] en werd een kans van 20% op het missen van een behandeleffect geaccepteerd. Hoewel de studie onvoldoende power heeft voor een formele subgroepanalyse, laat een exploratieve subgroepanalyse zien dat het effect van de behandeling op de primaire uitkomst sterk afhangt van het specifieke EEG-patroon. Bij gegeneraliseerde periodieke ontladingen (GPDs), de grootste subgroep van epileptiforme afwijkingen bij postanoxische encefalopathie, is de behandeling niet zinvol. Bij andere EEG-patronen, waaronder onomstotelijke elektrografische insulten, werd wel een mogelijk gunstig behandeleffect gezien. Dit is in overeenstemming met een recente Amerikaanse studie.[6] In de groep van niet GPD-achtige epileptiforme afwijkingen bestaat daarom blijvende onzekerheid (equipoise) over het effect van behandeling.

Omdat TELSTAR vrijwel volledig in Nederland werd uitgevoerd, zijn de resultaten goed te vertalen naar de Nederlandse situatie. De gehanteerde protocollen ten aanzien van behandeling van en prognosebepaling bij patiënten met postanoxisch coma zijn gebaseerd op Nederlandse richtlijnen. De behandeling in de interventiegroep was gebaseerd op de richtlijn voor behandeling van klinisch manifeste status epilepticus. Om pragmatische redenen mochten participerende centra hierbij lokale protocollen volgen.

Implementatie van de resultaten van TELSTAR zal leiden tot reductie van het aantal patiënten na reanimatie dat wordt behandeld als status epilepticus. TELSTAR kan daarnaast leiden tot een bredere consensus ten aanzien van EEG-patronen na reanimatie waarbij medicamenteuze behandeling kan worden overwogen. Behandeling van GPD-achtige epileptiforme afwijkingen is daarbij niet zinvol.

Figuur 1. Voorbeelden van EEG-patronen die in TELSTAR geïncludeerd werden. A: onomstotelijke elektrografische insulten, B: evoluerende patronen, C: gegeneraliseerde periodieke ontladingen, D: andere ritmische of periodieke patronen (in dit geval: ritmische delta-activiteit)

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Dit onderzoek werd ondersteund door een subsidie van EpilepsieNL (referentie: NEF 14-18).

Verwijzing naar het besproken artikel

Ruijter BJ, Keijzer HM, Tjepkema-Cloostermans MC, Blans MJ, Beishuizen A, Tromp SC, et al. Treating Rhythmic and Periodic EEG Patterns in Comatose Survivors of Cardiac Arrest. New England Journal of Medicine. 2022 Feb 24;386(8):724–34.