de intensivist

KLINISCHE SITUATIE

Een 61-jarige vrouw presenteerde zich op de spoedeisende hulp i.v.m. koude rillingen en vermoeidheid, één dag na terugkomst van vakantie uit Spanje. Bloedonderzoek toonde een leukopenie (2.6 *10⁹/L), trombocytopenie (96 *10⁹/L), sterk verhoogde transaminasen (ASAT 2220 U/L, ALAT 1037 U/L, GGT 71U/L, overig normaal) en een verhoogd CRP (211 mg/L). Beeldvorming was niet afwijkend. Tijdens opname werd patiënte hemodynamisch instabiel en werd er bij progressieve bloedbeeldafwijkingen i.c.m. hoog ferritine (130,266 mg/L) aan het hemofagocytair syndroom gedacht en een beenmergonderzoek verricht. Patiënte werd opgenomen op de IC en bij nog onbekende diagnose uiteindelijk behandeld met breedspectrum antibiotica, Aciclovir en hoge dosering corticosteroïden. Patiënte ontwikkelde bijkomend massaal gastro-intestinaal bloedverlies bij spontaan verlengde stollingstijden en overleed snel na IC-opname door irreversibele shock met multiorgaanfalen. Postmortem bleek de reeds ingezette HSV-1 PCR positief, en werd een primo herpes simplex type 1 (HSV-1) infectie vastgesteld en de diagnose hemofagocytair syndroom bevestigd (figuur 1). Tevens werden bij obductie lymfklieren met een verstoorde architectuur gevonden, mogelijk passend bij een non-hodgkinlymfoom.

Figuur 1 Pathologiebeelden van beschreven casus
A: Herpes Simplex Virus (HSV)-1 kleuring op beenmergbiopt (200x)
B: Hemofagocytose, beenmerg (zie pijl) (630x) C: HSV-1 kleuring op leverbiopt (100x)
Met dank aan Wietske den Hartog, klinisch patholoog Alrijne Ziekenhuis

VISITEVRAAG 1

Wat is de differentiaaldiagnose bij een patiënt op de SEH met verhoogde leverenzymen en koorts?

Bij verhoogde leverenzymen en koorts moet altijd aan virale hepatitiden gedacht worden en diagnostiek naar hepatitis A, B/D, C, E, CMV en EBV ingezet worden. Daarnaast kan bij een ernstig ziekte patiënt gedacht worden aan een shocklever bij sepsis. Verder bestaat de mogelijkheid dat naast een infectie een niet eerder gediagnosticeerde (chronische) leverziekte aanwezig is, zoals een alcoholische, toxische of auto-immuunhepatitis.

Vanwege de recente vakantie in Spanje kunnen extra diagnoses overwogen worden, waaronder viscerale leishmaniasis, alhoewel in deze casus de incubatietijd (gemiddeld 2-6 maanden) kort is. In Zuid-Spanje zijn de laatste jaren ook gevallen beschreven van infectieziekten overgebracht door muggen t.g.v. klimaatverandering, zoals Westnijlkoorts, en in mindere mate Dengue en Chikungunya (leverenzymen zelden afwijkend) en zelfs incidentele gevallen van Krim-Congo hemorrhagische koorts. Houd dus rekening met het voorkomen van andere infectieziekten in Zuid-Europa.

VISITEVRAAG 2

Hoe vaak komt een primo HSV type 1 voor op volwassen leeftijd? Hoe wordt HSV hepatitis gekenmerkt?

HSV-1 is een dubbelstrengs DNA virus en behoort tot de subfamilie alphaherpesvirinae. De seroprevalentie van HSV-1 wordt wereldwijd geschat op 66% bij individuen tussen 0–50 jaar; in Nederland ligt dit percentage met 42.7% iets lager.[1,2]  HSV-1 infecties treden meestal oromucosaal of genitaal op en virusoverdracht vindt plaats via gecontamineerde secreties. Alhoewel een HSV-1 infectie vaak asymptomatisch verloopt, is een breed scala aan orgaanbetrokkenheid beschreven, waaronder huid, oog, het centrale zenuwstelsel, milt en lever. HSV-1 kent een bifasisch verloop met een lytische fase met actieve replicatie, gevolgd door een latente fase met aanwezigheid in sensorische neuronen van perifere ganglia. Re-activatie is mogelijk, waarbij opnieuw een lytische fase met symptomen kan ontstaan.

VISITEVRAAG 3

Moet HSV bepaling standaard in de work-up voor hepatitis zitten?

In de FMS richtlijn ‘Herkenning en diagnostiek bij acuut leverfalen’ wordt geadviseerd om in ieder geval hepatitis A, B/D en E diagnostiek direct in te zetten en overig onderzoek, waaronder HSV, gefaseerd of op basis van een waarschijnlijkheidsdiagnose.[6] HSV is slechts verantwoordelijk voor ongeveer 1% van de gevallen van acuut leverfalen. Het wordt echter gekenmerkt door een snel progressief leverfalen met een mortaliteit van 80-90%, met aanwijzingen voor betere klinische uitkomsten bij vroegtijdig starten van Aciclovir.[3] De kosten van HSV-1 en 2 PCR samen waren ongeveer 175 euro in Nederland in 2025 en de incidentie van acuut leverfalen in Nederland is laag: 20-80 personen per jaar. De kosten van het routinematig testen bij acuut leverfalen zijn dus <15000 euro per jaar, terwijl een mitigerend ziektebeloop door vroege detectie en behandeling kosten van overige diagnostiek en een langere IC-opname zou kunnen beperken. Derhalve pleiten wij voor ook het standaard testen van HSV-1 en 2 d.m.v. PCR op bloed bij patiënten die zich presenteren met acuut leverfalen. HSV serologie is in deze gevallen ongeschikt, omdat antistoffen nog afwezig kunnen zijn of door de aanwezigheid van HSV IgG onterecht gedacht wordt dat er geen sprake is van een primo-HSV infectie. Gezien de zeldzaamheid van HSV als oorzaak van hepatitis en het typisch ernstige beloop, heeft het inzetten van HSV PCR geen meerwaarde in de poliklinische setting of bij mild gestoorde leverenzymen.

VISITEVRAAG 4

Wat is het hemofagocytair syndroom?

Het hemofagocytair syndroom, ook wel hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), is een levensbedreigende aandoening gekenmerkt door ongecontroleerde activatie van het immuunsysteem. Deze hyper-inflammatoire staat is het gevolg van het falen van de normale regelmechanismes van macrofagen, NK-cellen en cytotoxische T-lymfocyten. Normaliter elimineren NK-cellen en cytotoxische T-cellen geactiveerde macrofagen, en het gebrek aan dit feedbackmechanisme leidt tot hoge levels van IFN-g en andere cytokinen.

Ook HLH is zeldzaam, met een geschatte incidentie van 1 per 800,000 volwassenen.[7] Er wordt een onderscheid gemaakt in primaire en secundaire HLH. Primaire HLH wordt gekenmerkt door genetische mutaties in componenten van de perforine afhankelijke cytotoxiciteit van lymfocyten of het inflammasoom, en komt voornamelijk op kinderleeftijd voor. Secundaire HLH, zoals in deze casus, wordt met name gezien bij virale infecties (70% van de gevallen), maar ook bij (hematologische) maligniteiten, reumatologische aandoeningen en bijvoorbeeld na transplantatie. Alhoewel secundaire HLH sterk geassocieerd is met herpesvirussen, betreft dit met name EBV en CMV. In de huidige literatuur (Pubmed 30-11-2025) worden slechts 10 eerdere casus beschreven van HSV-1 geïnduceerde HLH.

VISITEVRAAG 5

Hoe wordt HLH herkend en behandeld?

Kenmerken van het HLH zijn ernstig zieke patiënten met (persisterende) koorts, splenomegalie, cytopenie en een verhoogd lactaat dehydrogenase. Het ziektebeeld kent hiermee veel overlap met systemische infecties en sepsis en wordt mede door de zeldzaamheid vaak pas in een later stadium overwogen. HLH wordt gediagnosticeerd d.m.v. het voldoen aan minimaal 5/8 van de volgende criteria: koorts ≥38.5, splenomegalie, cytopenie (minimaal 2/3 cellijnen), hypertriglyceridemie of hypofibrinogenemie, bewijs van hemofagocytose in beenmerg/milt/lymfklier of lever, laag of afwezige NK-cel activiteit, serum ferritine ≥500 mg/L en soluble CD25 ≥2400 U/mL.[8] Alhoewel het ferritine, een acute-fase eiwit, ook bij sepsis verhoogd is, is het bij HLH vaak veel hoger. In onze casus was het ferritine 130,000ug/L.

Net als HSV hepatitis kent secundaire HLH een hoge mortaliteit, welke wordt geschat op 30-75%.[9] De behandeling van secundaire HLH bestaat voornamelijk uit het behandelen van de onderliggende trigger. In refractaire, familiaire of idiopathische gevallen is behandeling gebaseerd op het HLH-94 protocol middels o.a. dexamethason en etoposide als inductietherapie.[10] Bij lever- en nierfalen, zoals in deze casus, is voorzichtigheid geboden met etoposide. In dat geval kan net zoals bij refractaire gevallen en recidieven van HLH andere immunosuppressieve behandeling zoals alemtuzumab (anti-CD52) en anakinra (IL-1 receptorantagonist) overwogen worden. Bij een secundaire HLH is een allogene stamceltransplantatie geïndiceerd bij refractaire ziekte of relapse, maar dit vindt pas plaats op het moment dat minimaal een partiële remissie bereikt is.

TAKE HOME MESSAGE

• Denk bij reizigers uit Zuid-Europa ook aan andere infectieziekten, o.a. viscerale leishmaniasis;
• Zet bij een acuut leverfalen HSV diagnostiek in d.m.v. PCR op bloed en overweeg empirische behandeling te starten;
• Vroegtijdige behandeling van een HSV hepatitis middels Aciclovir kan klinische uitkomsten verbeteren;
• Secundaire HLH wordt meestal veroorzaakt door virussen, waaronder in zeer zeldzame gevallen HSV-1;
• Een hoog ferritine is kenmerkend voor HLH, maar onvoldoende voor de diagnose.

De nabestaanden van patiënt hebben toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.         

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen.