de intensivist

Casus: Een 64-jarige vrouw wordt opgenomen op de intensive care met een groep A-streptokokkensepsis op basis van een necrotiserende adnex waarvoor broncontrole wordt verricht middels hysterectomie, bilaterale adnectomie en breedspectrum antibiotica.  Enkele dagen later ontwikkelt patiënte multi-orgaanfalen met een ernstige acute nierinsufficiëntie, ARDS en diffuus intravasale stolling. Na een week werd bij aanhoudende koorts en respiratoire insufficiëntie opnieuw beeldvorming verricht waarbij het beeld van een tracheïtis werd gezien(figuur 1). Bij bronchoscopie werd een tracheobronchitis gezien en werd een resistente Aspergillus fumigatus gevonden(figuur 2). Een Aspergillus tracheobronchitis is een ernstige opportunistische infectie met een ziekenhuismortaliteit van boven de 80%.[1,2] In Nijmegen hebben wij specifieke aandacht voor de ontregelde immuunrespons tijdens sepsis. Deze casus is een illustratie van onze benadering.

Visitevraag 1: Wanneer moet je aan immuunparalyse denken?
Bij patiënten met sepsis kan ernstige immuunsuppressie, ook wel immuunparalyse genoemd, optreden.[3] Door verminderde werking van het immuunsysteem kunnen patiënten hun bestaande infectie moeilijker klaren ondanks optimale broncontrole, antimicrobiële behandeling, en ondersteunende zorg. Daarnaast zijn patiënten met immuunparalyse gevoelig voor een infectie met atypische of opportunistische micro-organismen en kan reactivatie van latente virussen zoals CMV, EBV of HSV optreden. In bovenstaande casus wijst de Aspergillus tracheobronchitis secundair aan een bacteriële sepsis op immuunparalyse.  Influenza-geassocieerde aspergillose is ook een uiting van immuunparalyse.[1,2] Naast infectieuze oorzaken, kan bijvoorbeeld ook na een ernstig (multi)trauma immuunparalyse ontstaan.[4]

Visitevraag 2: Welke parameters kun je gebruiken om immuunparalyse vast te stellen?
Er bestaat geen diagnostische test die immuunparalyse met absolute zekerheid kan vaststellen. De meest gebruikte parameter is een verlaagde HLA-DR-expressie op het celoppervlak van monocyten (mHLA-DR). Verscheidene studies hebben een verband aangetoond tussen enerzijds een laag mHLA-DR en anderzijds secundaire infecties en een slechte prognose.[5] Daarbij wordt in de meeste gevallen een afkapwaarde van 8000 antilichamen/cel gebruikt voor immuunparalyse, en 5000 antilichamen/cel voor ernstige immuunparalyse.[5] Andere biomarkers voor immuunparalyse zijn verlaagde cytokineproductie door leukocyten die in het laboratorium (ex vivo) worden gestimuleerd met inflammatoire liganden (bijvoorbeeld TNF-α productie na LPS-stimulatie).[6] Daarnaast kan een sterk verlaagd aantal circulerende lymfocyten of lymfocyt(sub)populaties (o.a. CD4+ T-cellen en NK-cellen) wijzen op immuunparalyse. Herhaalde metingen geven bij al de hierboven genoemde biomarkers een betrouwbaarder beeld dan eenmalige metingen.[5] In onze casus was er sprake van een verlaagde mHLA-DR expressie (6787 antilichamen/cel) en lymfopenie.

Visitevraag 3: Welke behandelopties zijn er voor immuunparalyse?
Naast optimale infectiecontrole en ondersteunende therapie kan men in geselecteerde gevallen overwegen om immuunstimulerende medicatie toe te passen. Op basis van kleinschalige onderzoeken en case series zijn interferon-gamma (IFNγ) en granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in dit kader de meest beschreven middelen; deze kunnen de antigeenpresenterende en fagocyterende functie van monocyten verbeteren en de mHLA-DR-expressie herstellen.[7,8] Echter, effectiviteit op klinische eindpunten is nog niet vastgesteld en IFNγ en GM-CSF zijn dus niet geregistreerd voor de behandeling van immuunparalyse. Het betreft in deze gevallen dus off-label gebruik gebaseerd op beperkt klinisch bewijs. Daarom is deze behandeling slechts geoorloofd in geval van een sterke verdenking op immuunparalyse (op basis van eerder genoemde biomarkers), een ernstige klinische situatie (hoog risico op overlijden) en is informed consent noodzakelijk. In de richtlijn voor invasieve aspergillose wordt immuunstimulerende therapie als optie beschreven.[8] Daarnaast wordt IFNγ toegepast bij chronische granulomateuze ziekte (CGD), een aandoening met verhoogd risico op Aspergillus  en S. aureus-infectie als gevolg van een verslechterde fagocytfunctie.[9] Na multidisciplinair overleg (landelijk MDO complexe schimmelinfecties, Radboudumc-CWZ Expertisecentrum voor schimmelinfecties) werd in onze casus besloten te starten met IFNγ (3x/week 100µg subcutaan). Daarnaast werd de patiënt behandeld met uitgebreide empirische antimicrobiële therapie (azool-backbone, caspofungin en amfotericine B-vernevelingen). Uitbehandeling werd gedaan middels posaconazol met een hoge streefconcentratie bij gebleken intermediaire gevoeligheid (resistentiemutatie: L98H/TR34).

Visitevraag 4: Hoe monitor je het effect van immuunstimulerende therapie en welke risico’s zijn er?
Aangezien immuunstimulerende therapie bij sepsis een off-label behandeling betreft, is strikte monitoring vereist en moet de balans tussen immuunsuppressie en -stimulatie voortdurend worden beoordeeld. Het beloop van klinische infectieparameters en orgaandisfunctie speelt een centrale rol bij deze monitoring. Tevens kunnen herhaalde (bijv. 1x/week) mHLA-DR en ex vivo cytokinemetingen inzicht geven in het herstel van de immuunfunctie.[5,7] Het bijwerkingenprofiel van IFNγ is gunstig, met weinig ernstige bijwerkingen. Een veelvoorkomende bijwerking is koorts. Een theoretische complicatie is het risico op een excessieve inflammatoire reactie, potentieel leidend tot orgaanschade.. Deze hyperinflammatie kan zich uiten door toenemende vasopressiebehoefte of een sterk verhoogd ferritine. Echter, lijkt de kans op het optreden van hyperinflammatie beperkt; in een patiëntenserie van 18 patiënten daalde de cytokineconcentraties tijdens IFNγ-behandeling.[10]  In onze casus was sprake van aanhoudende koorts en werd uitgebreid klinisch en microbiologisch onderzoek uitgevoerd middels beeldvorming en kweken, maar werden geen aanwijzingen gevonden voor hyperinflammatie. Na veertien dagen trad herstel van mHLA-DR expressie op (21.336 antilichamen/cel) waarna behandeling met IFNγ werd gestaakt. Na vier weken werd een controle bronchoscopie verricht waarop macroscopische en microbiologische resolutie van de Aspergillus-infectie werd vastgesteld. Daarop werden de amfotericine B-vernevelingen gestaakt en er werd middels azool monotherapie uitbehandeld conform de SWAB richtlijn voor invasieve Aspergillus-infectie.[11]

Visitevraag 5: Hoe ziet de toekomst eruit voor de behandeling van immuunparalyse?
Steeds meer onderzoek op de IC, en bij sepsis in het bijzonder, richt zich op de effecten van gepersonaliseerde behandeling, waarbij verschillende biomarkers en immuunprofielen (inclusief mHLA-DR, cytokineproductie, en data verkregen door -omics-technologieën) worden gecombineerd om nauwkeuriger te bepalen welke patiënt mogelijk baat heeft bij immuunremming of -stimulatie.[3] Een belangrijk voorbeeld hiervan is de ImmunoSep trial waarin wordt onderzocht of een gerichte behandeling op basis van de aard van de immuundisfunctie (anakinra bij hyperinflammatie en IFNγ bij immuunparalyse) de uitkomsten bij sepsis kan verbeteren.[12] Naast GM-CSF en IFNγ worden ook andere medicijnen voor de behandeling van immuunparalyse onderzocht, waaronder IL-7, checkpointinhibitors (PD-(L)1, CTLA-4), microbioommodulatie en adoptieve celtherapie.[3] Het uiteindelijke doel is tijdige herkenning van immuunparalyse en een gerichte, veilige behandeling die niet leidt tot een excessieve pro-inflammatoire reactie.

Conclusie
Immuunparalyse is een relevant fenomeen bij sepsis, waarbij het immuunsysteem sterk onderdrukt is en de patiënt vatbaar is voor aanhoudende, recidiverende, of opportunistische infecties en virale reactivatie. Bij patiënten met een atypisch of geprolongeerd infectiebeloop kan immuunparalyse overwogen worden. In het Radboudumc meten wij, bij verdenking op immuunparalyse, de mHLA-DR-expressie. Bij lage mHLA-DR-expressie en persisterende infectieproblematiek starten wij, in geselecteerde gevallen, altijd na multidisciplinair overleg en na het verkrijgen van informed consent, behandeling met IFNγ. Door vooruitgang in diagnostiek, toenemende ervaring met bestaande immuunstimulerende middelen en ontwikkeling van nieuwe therapieën hopen wij de behandeling van patiënten met immuunparalyse in de komende jaren te verbeteren en zo de mortaliteit en morbiditeit van sepsis te verlagen.

De patiënt heeft toestemming gegeven voor de publicatie van deze casus.

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van een belangenconflict. Er is geen financiering of financiële steun ontvangen

Figuur 1
CT gedurende de opname toonde een trachea met een onregelmatige wand, dit beeld kan passen bij een tracheïtis, hierop werd besloten een bronchoscopie te verrichten (figuur 2)

Figuur 2
Beeld van een tracheobronchitis met witte plaques passend bij een Aspergillus-tracheobronchitis.